Periventricular (or subependymal) heterotopia (PH) é uma malformação do desenvolvimento cortical causada quando grupos de neurônios não conseguem migrar da zona ventricular para o córtex cerebral, resultando em nódulos ectópicos de matéria cinzenta adjacente aos ventrículos laterais. A etiologia do PH é heterogênea. Mutações no gene FLNA ligado ao X são encontradas em cerca de 54% das mulheres com HP bilateral clássica.1 A HP também tem sido descrita em pacientes com mutações raras em genes autossômicos e várias síndromes de microdeleção.2 Há uma preponderância de mulheres com HP ligada ao X, já que a letalidade precoce é comum em homens. Embora a apresentação mais comum da HP ligada ao X seja um distúrbio convulsivo focal, uma variedade de outras manifestações neurológicas tem sido descrita, incluindo dislexia, deficiência intelectual (ID) leve e acidente vascular cerebral.3-5 Além da alta frequência de dificuldade de leitura, os testes neuropsicológicos também identificaram deficiências na velocidade de processamento e funcionamento executivo em pacientes com HP.3

Existiram relatos ocasionais de HP em pacientes com uma gama de distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo esquizofrenia, depressão, ansiedade e autismo.6-9 Aqui relatamos quatro pacientes com apresentações neuropsiquiátricas associadas à HP, dois dos quais apresentaram uma mutação no FLNA. Passamos a revisar a literatura que liga a HP à doença neuropsiquiátrica. Nossos achados indicam que a HP predispõe a uma ampla gama de condições neuropsiquiátricas e que essa associação não é específica para indivíduos com mutações no locus FLNA.

Patiente #1

Esta mulher de 22 anos de idade apresentou deficiência intelectual (ID), distúrbio do espectro do autismo (ASD) e distúrbio do humor de ciclagem rápida. A paciente não tinha nenhuma fala antes dos 3 anos de idade. Na escola, ela freqüentava uma aula de necessidades especiais devido a problemas de numeracia e leitura. Aos 9 anos, ela tinha suspeitas de convulsões de ausência. Uma ressonância magnética cerebral demonstrou um extenso PH bilateral (Figura 1 ). A HP era quase contígua nos corpos e chifres anteriores de ambos os ventrículos laterais, com nódulos também presentes nos chifres posteriores e temporais bilateralmente. Problemas significativos de comportamento começaram na adolescência, incluindo alterações de humor, ansiedade, impulsividade, irritabilidade e comportamento confrontacional. Ela foi diagnosticada com identificação leve (QI 61) e uma CIA. Ela mudou-se entre várias colocações residenciais, muitas vezes desenvolvendo ligações inadequadamente intensas aos membros do pessoal. Ela lutou com as interações sociais e tinha uma compreensão deficiente dos sinais sociais. O seu comportamento deteriorou-se perimenstralmente; experimentava ideias paranóicas, mudanças de humor agudas, distúrbios do sono, pesadelos, auto-agressão, e tornar-se-ia violenta. Vários medicamentos sedativos, antipsicóticos e antiepilépticos foram experimentados, mas não tolerados. Aos 21 anos, o paciente passou vários meses como internado psiquiátrico antes de ser transferido para um lar especializado em enfermagem. Seqüenciamento do gene FLNA encontrou uma nova mutação missense, c.331C>G, que previa a substituição de um resíduo conservado na proteína (p.Leu111Val). Testes parentais revelaram que sua mãe era mosaico para a mesma mutação.

Patiente #2

Esta menina de 15 anos apresentou problemas de ansiedade e uma CIA. A sua fala precoce e desenvolvimento motor estavam normais. Ela teve constipação grave desde a infância. A biópsia de sucção retal foi normal. Ela recusou a escola frequentemente durante a educação primária e desenvolveu várias fobias. Aos 11 anos, a sua ansiedade piorou; ela temia asfixiar enquanto comia ou dormia. A paciente tinha dificuldade em comunicar as emoções e não gostava de mudanças na sua rotina. Aos 12 anos, ela foi diagnosticada com CIA e dispraxia leve; entretanto, ela tinha uma capacidade acadêmica acima da média. Aos 14 anos, ela estava tendo ataques de pânico e convulsões parciais complexas. Os EEGs não mostraram atividade epiléptica, mas encontraram formas de onda afiadas sobre o hemisfério esquerdo. Uma ressonância magnética cerebral revelou PH bilateral extensa (Figura 1 ). O PH era quase contíguo e estendia-se para os chifres anterior, posterior e temporal de ambos os ventrículos laterais. Sua ansiedade e impulsividade pioraram no final da sua educação secundária. Ela achou difícil socializar com seus pares. Ela era facilmente perturbada e ocasionalmente agressiva fisicamente com seus pais. A sua ansiedade piorava perimenstralmente. Ela expressou ideias suicidas, coçou-se e bateu com a cabeça contra uma parede quando estava frustrada. A paciente foi tratada com fluoxetina, levetiracetam, e picossulfato de sódio em baixa dose. O sequenciamento FLNA demonstrou uma deleção de novo par de base 2 c.7612-3delCT previamente observada, que previu um framehift e truncagem prematura da proteína (p.Leu2537Aspfs*16).

Patiente #3

Esta mulher de 39 anos de idade apresentou deficiência intelectual (ID) e um episódio agudo de psicose. A paciente teve uma tia-avó materna com epilepsia. A paciente foi diagnosticada com síndrome de Duane na infância. Seu desenvolvimento foi normal até os 5 anos de idade, quando ela teve convulsões tônico-clónicas generalizadas (GTCS). Posteriormente, ela teve problemas de concentração e foi diagnosticada com identificação leve, mas permaneceu na escola regular. Aos 17 anos, ela teve convulsões motoras focais envolvendo seu braço direito. Uma ressonância magnética cerebral revelou múltiplos nódulos de PH bilateralmente, com ventrículos proeminentes (Figura 1 ). Os nódulos de HP estavam principalmente nos corpos de ambos os ventrículos laterais, com alguns nódulos vistos no corno posterior direito. Na idade adulta, a paciente vivia com seus pais, mas era autocuidada com o mínimo de orientação. Ela reclamou de enxaquecas, ficou ansiosa por problemas menores, e tinha pouca capacidade de orientação espacial. Aos 37 anos de idade, de repente, ela ficou retraída, distraída e altamente agitada. Ela estava inquieta, desorientada, precisava de ajuda para se vestir e higiene pessoal, e precisava ser conduzida de um lugar para o outro. O discurso da paciente tornou-se calmo, incoerente e demonstrava fuga de ideias. Ela se queixava de ouvir vozes. A paciente estava inicialmente demasiado distraída para responder a perguntas sobre a sua orientação no espaço ou no tempo. O EEG dela estava normal, e uma ressonância magnética cerebral repetida não sofreu alterações. A sequenciação e a análise da dosagem de FLNA estavam ambas normais. A paciente foi tratada com risperidona, e os sintomas melhoraram lentamente. A medicação antipsicótica foi interrompida 1 ano após o início do episódio psicótico.

Patiente #4

Esta mulher de 22 anos de idade apresentava deficiência intelectual (ID) e depressão. A paciente tinha um irmão mais novo com distúrbio bipolar. Ela nasceu com 23 semanas e 4 dias de gestação e passou 4 meses em cuidados intensivos neonatais. Na infância, foi diagnosticada com ID leve, dislexia, dispraxia e hemiparesia direita leve. Frequentou a escola normal, mas tinha problemas de atenção, motricidade fina e de leitura. Aos 13 anos, começou a sentir enxaquecas, alterações de humor e baixa auto-estima. Aos 15 anos, ela tomou uma overdose de analgésicos e foi diagnosticada com depressão. Ela tomou várias outras overdoses nos anos seguintes. Aos 16 anos, a paciente começou a experimentar episódios não reagentes que eram suspeitos de serem convulsões focais. Ela também teve convulsões tónico-clónicas generalizadas (GTCS) ocasionais. Uma ressonância magnética cerebral aos 18 anos de idade revelou PH bilateral (Figura 1 ). Nódulos múltiplos de HP foram observados nos corpos de ambos os ventrículos laterais. Um EEG de 24 horas demonstrou episódios de diminuição da hemisfera esquerda sugestivos de disfunção cerebral, mas sem atividade epiléptica. Ela foi tratada com lamotrigina, pregabalina e venlafaxina. Aos 22 anos, a paciente continuou com baixo humor, alterações de humor e sono perturbado. Ela desenvolveu leves características psicóticas incluindo pensamentos irracionais, paranóia e alucinações visuais e auditivas. Seu cariótipo, além da análise de seqüenciamento e dosagem do FLNA, não revelou anormalidades.

Discussão

A doença neuropsiquiátrica é uma complicação subreconhecida da HP. Relatos clínicos anteriores de pacientes com HP geralmente focaram outras conseqüências neurológicas, como convulsões, dislexia e incapacidade intelectual. Em contraste, temos destacado o sério impacto dos problemas comportamentais e psiquiátricos na vida de alguns indivíduos com PH. Pesquisamos a literatura e encontramos um total de 20 outros pacientes com APS e uma série de problemas psiquiátricos, predominantemente relatados como casos isolados (Tabela 1). Os diagnósticos incluíram doenças psicóticas,1,6,10-14 depressão,7,15,16 ansiedade,8,17 problemas comportamentais,18-21 transtorno de hiperatividade déficit de atenção (TDAH),22 e autismo.9 Embora este espectro de transtornos seja diversificado, estes relatos sugerem uma ligação entre a HP e a doença psiquiátrica. A idade no início dos sintomas psiquiátricos variou da infância à meia-idade tardia, com muitos pacientes se apresentando na adolescência ou no início da idade adulta. Incluindo nossos quatro pacientes, houve uma leve preponderância feminina (9M:15F). A extensão do PH variou de nódulos simples a depósitos contíguos bilaterais. Pelo menos 11 dos pacientes tinham anormalidades adicionais na RM, incluindo aumento ventricular, anormalidades cerebelares, fendas esquizofrênicas e displasias corticais. Pacientes com anormalidades adicionais significativas na RM tenderam a ter maior comprometimento intelectual.

Apesar destes relatos de casos, faltam evidências epidemiológicas sólidas ligando PH e distúrbios psiquiátricos ou comportamentais. Um estudo, que avaliou exames de RM de 55 indivíduos com esquizofrenia e 75 controles, relatou PH em apenas 1 paciente, e nenhum em controles.23 Da mesma forma, um estudo de RM de 85 crianças com TDAH e 95 controles saudáveis relatou PH em 2 pacientes, mas nenhum em controles.22 Ainda é possível que a PH seja um achado incidental em pacientes com problemas psiquiátricos ou comportamentais comuns. Muitos dos pacientes relatados tinham ID (10/24) e/ou um histórico de epilepsia (15/24, incluindo aqueles com um EEG anormal) que são fatores de risco para doença psiquiátrica.24,25 Isto torna difícil estabelecer se a HP é causal, ou se os problemas psiquiátricos foram apenas complicações não específicas de ID e/ou epilepsia. Pelo menos um dos pacientes relatados anteriormente tinha uma clara relação temporal entre convulsões e exacerbação de seus problemas comportamentais.18

Além da HP, outras formas de heterotopia neuronal foram relatadas em pacientes com doença neuropsiquiátrica. A heterotopia subcortical cinza-matéria tem sido encontrada em pacientes com psicose26 e distúrbio bipolar.27 Um estudo neuropatológico encontrou heterotopias subcorticais, periventriculares, hipocampais e cerebelares em indivíduos autistas, mas não em controles de acordo com a idade.9 Anormalidades citoarquitetônicas sutis também foram observadas no córtex entorhinal28,29 e na matéria branca neocortical30-32 de alguns pacientes com esquizofrenia. Esses achados são particularmente interessantes à luz das associações emergentes entre genes envolvidos na migração neuronal e fenótipos como esquizofrenia, autismo e dislexia.33-35 É possível que alguns pacientes com HP tenham anormalidades citoarquitetônicas adicionais abaixo da resolução da atual tecnologia de varredura. Isto é ilustrado pelo paciente com síndrome de deleção 22q11.2 e PH que tinha múltiplos nódulos heterotópicos microscópicos nos lobos frontais em pós-morte.13

Os resultados da análise do FLNA em nossos quatro pacientes com PH sugerem que a doença neuropsiquiátrica não é específica para indivíduos com mutações no locus FLNA. Ficamos impressionados com as características semelhantes dos dois pacientes com mutações no FLNA descritas neste relatório. Estas incluíam ansiedade, baixo humor, interações sociais prejudicadas, explosões violentas, auto-harme e exacerbação perimenstrual dos sintomas. Essas características compartilhadas podem ser coincidentes, mas levantam a interessante possibilidade de que portadores de mutações FLNA com HP possam ser particularmente propensos a esses problemas. Entretanto, nossos quatro casos foram relatados retrospectivamente, com base na revisão de seus registros clínicos. Isto dificulta a realização de exames consistentes ou abrangentes do estado mental psiquiátrico. O trabalho futuro nesta área beneficiaria da recolha prospectiva de dados e do uso de critérios diagnósticos formais, para ver se distúrbios psiquiátricos específicos estão sendo diagnosticados de forma consistente em pacientes com APS. Apenas dois pacientes com problemas neuropsiquiátricos previamente relatados tinham FLNA: um com HP bilateral, quase contígua e histórico de depressão, cujo seqüenciamento foi negativo,15 e um segundo com HP bilateral clássica e episódios de delírio que tiveram uma emenda confirmada local-mutação.1 A etiologia da HP não foi relatada na maioria dos casos.

Em conclusão, destacamos a doença neuropsiquiátrica como uma consequência potencial da HP. Os clínicos precisam estar atentos à possibilidade de pacientes com HP apresentarem complicações comportamentais e psiquiátricas. Aspectos desta relação permanecem incertos, particularmente a prevalência de morbidade psiquiátrica em pacientes com HP, e como as características comportamentais são influenciadas pela causa genética subjacente da HP. No futuro, estudos prospectivos e longitudinais de pacientes com distúrbios de migração neuronal, incorporando uma avaliação sistemática de sua etiologia molecular e uma avaliação psicológica estruturada, serão valiosos para elucidar estas questões.