Targeting JAK

Janus kinase (JAK) inibidores são pequenas moléculas aproximadamente 400 Da que poderiam ser administradas como medicamentos orais. Além disso, eles são fáceis de alcançar o interior das células e inibem diretamente as moléculas de sinalização intracelular (Jegatheeswaran et al., 2019). Diferentes inibidores de JAK têm diferentes alvos: Tofacitinibe visa JAK1-JAK3, Baricitinibe visa JAK1 e JAK2, Upadacitinib e Filgotinib visam JAK1, Peficitinib visa JAK3 e JAK1, e Decernotinib visa JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). Os resultados dos ensaios clínicos das fases IIb e III demonstraram eficácia clínica e segurança significativa do Tofacitinib (5 e 10 mg bid) em pacientes com AR (Tanaka et al., 2015; van der Heijde et al., 2013; Lee et al., 2014). Quando comparados com placebo e MTX, foram observadas taxas de resposta significativamente maiores de ACR20, ACR50 e ACR70 em ambos os dois braços de tratamento do Tofacitinibe. Alguns participantes também alcançaram baixa atividade de doença com DAS28 (CRP) < 3,2 e DAS28 (CRP) de remissão clínica < 2,6 entre estudos em ambas as doses. Além disso, a terapia combinada com Tofacitinibe e MTX foi não-inferior ao tratamento com combinação de adalimumabe e MTX, mas a monoterapia com Tofacitinibe foi não-inferior aos 6 e 12 meses de duração do tratamento (Tanaka et al., 2015). Em uma TCAR ORAL fase III, a durabilidade da resposta (incluindo a eficácia clínica, progressão estrutural e segurança) de Tofacitinib foi avaliada em pacientes ativos de AR que têm resposta inadequada ao MTX (MTX-IR). Os resultados mostraram a eficácia e os resultados de segurança até o mês 24 da TCR completa (van der Heijde et al., 2019).

Baricitinib seletivamente para JAK1 e JAK2. Nos ensaios das fases IIb e III, a eficácia do Baricitinib foi demonstrada como ACR20, 50 e 70 mais elevados, tanto em doses de 2 como de 4 mg de Baricitinib (van der Heijde et al., 2019; Genovese et al., 2016a; Keystone et al., 2015). Baixa atividade da doença (DAS28 < 3,2) e remissão (DAS < 2,6) também foram óbvias e a dosagem de 4 mg atingiu a máxima eficácia, como demonstrado em resultados clínicos rápidos e significativos. Além disso, a eficácia do baricitinibe mais MTX excedeu a do adalimumabe mais MTX em pacientes RA com resposta inadequada ao MTX (Fleischmann et al., 2017). Foi aprovado em junho de 2018 para o tratamento de pacientes de AR moderadamente a severamente ativos com resposta inadequada a um ou mais medicamentos anti-necrose tumoral (TNFis).

JAK1 inibidor O Upadacitinib foi projetado para atingir JAK-1 em vez de JAK-2 ou JAK-3 com grande potência. Em pessoas com antecedentes estáveis de MTX mas uma resposta inadequada ao MTX, o Upadacitinib exibiu uma eficácia clínica proeminente no ACR20, ACR50, ACR70 e DAS28CRP (Genovese et al., 2016b). Um estudo fase IIb de dosagem de Upadacitinib (até 18 mg duas vezes ao dia) demonstrou melhorias dose-dependentes nos refractários da AR para a biologia anti-TNF, que era comparável a outras inibições JAK, tais como Baricitinib e Tofacitinib (Kremer et al., 2016). Nos ensaios das fases IIb e III, Upadacitinib (15 e 30 mg de administração diária) mostrou uma melhoria significativa nos escores ACR20, ACR50, ACR70 e DAS28CRP em pacientes de AR com resposta inadequada à DMARDS e biologia prévia (Genovese et al., 2016b, 2018a; Burmester et al., 2018). Além disso, um ensaio clínico de fase III de acompanhamento mostrou que, em comparação com aqueles que continuaram com suas doses anteriores de MTX, pacientes de AR que eram intolerantes à MTX, trocaram para monoterapia Upadacitinib (15 ou 30 mg diários) sem MTX concomitante foram observados com uma ampla gama de resultados de eficácia nas indicações e sintomas clínicos (Smolen et al., 2019).

Filgotinib é inibidor de JAK1. Estudos demonstraram que 200 mg é a dose máxima diária de resposta farmacodinâmica do Filgotinib, portanto, a dose diária do Filgotinib variando de 50 a 200 mg é atualmente adotada no ensaio DARWIN fase IIb (Namour et al., 2015). Em um estudo fase IIb, Filgotinib de 50, 100 ou 200 mg, como um tratamento adicional ao MTX em pacientes com AR com resposta inadequada ao MTX, provocou efeitos claramente dose-dependentes e sustentados nos sinais e sintomas da AR até a semana 24 (Westhovens et al., 2017). Outro estudo fase IIb de Filgotinib mostrou resultados dose-dependentes com 100 mg de lance, tendo os resultados mais significativos. ACR20/50 superior foi observada em todas as doses às 12 semanas e mantida às 24 semanas com a monoterapia de Filgotinib (Vanhoutte et al., 2017; Kavanaugh et al., 2017). Nestes estudos, o Filgotinib não só está associado ao rápido início de melhorias na condição RA, como também é capaz de alcançar melhores resultados relatados pelos pacientes (PROs) e qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) durante 24 semanas de terapia (Genovese et al., 2018b).

Peficitinib visa JAK1 e JAK3, com mais seleção para JAK3 e raramente potente para JAK2. Em ensaios da fase IIb, pacientes com AR mas refratários a múltiplos DMARD receberam uma vez por dia 25, 50, 100 ou 150 mg respectivamente, mais DMARD limitados apresentaram uma taxa dose-dependente no ACR20 na semana 12 (Genovese et al., 2017). E a monoterapia com Peficitinib (100-150 mg) demonstrou eficácia clínica em pacientes MTX-IR em doses de 12 semanas em termos de escores ACR20, 50 e DAS28 (Vanhoutte et al., 2017; Takeuchi et al., 2016). Percentuais mais elevados de ACR foram encontrados em pacientes de AR com DMARD- e MTX-IR, embora sem significância estatística (Kivitz et al., 2017). Assim, Peficitinib é recomendado para tratar pacientes com AR moderadamente a severamente ativa que mostram resposta inadequada, ou são intolerantes ao MTX ou outros DMARD. O Decernotinib visa seletivamente o JAK3. No estudo fase II/IIb, a eficácia da monoterapia com Decernotinib (50-150 mg bid) foi encontrada com escores significativos de ACR 20/50/70 e DAS28 comparados com placebo em pacientes com terapia DMARD sem sucesso (Fleischmann et al., 2015). Além disso, a eficácia clínica e segurança também foram encontradas em combinação com Decernotinib e MTX em ensaios de controlo aleatório fase II/IIb (Genovese et al., 2016c). No último ensaio randomizado multicêntrico fase IIb, a RM foi adotada para avaliar alterações patológicas articulares precoces. Decernotinibe (100, 150, 200 mg q.d. ou 100 mg b.i.d.) em combinação com DMARD estáveis reduziu sinovite e osteite avaliada por RM em pacientes com AR com falha na resposta a um único DMARD e houve uma resposta dose-dependente nos escores ACR20/50/70, DAS28 e sistema de pontuação da RM da AR (Genovese et al., 2016d).