O uso concomitante dos seguintes outros medicamentos é contra-indicado:

Cisapride:Houve relatos de eventos cardíacos incluindo Torsade de Pointes em pacientes aos quais fluconazol e cisapride foram coadministrados. Um estudo controlado descobriu que fluconazol concomitante 200 mg uma vez ao dia e cisapride 20 mg quatro vezes ao dia produziu um aumento significativo nos níveis plasmáticos de cisapride e prolongamento do intervalo QT. O tratamento concomitante com fluconazol e cisapride é contra-indicado (ver seção 4.3).

Terfenadina: Devido à ocorrência de disritmias cardíacas graves secundárias ao prolongamento do intervalo QTc em pacientes que recebem antifúngicos azólicos em conjunto com terfenadina, estudos de interação foram realizados. Um estudo com uma dose diária de 200 mg de fluconazol não conseguiu demonstrar um prolongamento do intervalo QTc. Outro estudo com uma dose diária de 400 mg e 800 mg de fluconazol demonstrou que o fluconazol tomado em doses de 400 mg por dia ou superiores aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando tomado concomitantemente. O uso combinado de fluconazol em doses iguais ou superiores a 400 mg com terfenadina é contra-indicado (ver secção 4.3). A coadministração de fluconazol em doses inferiores a 400 mg por dia com terfenadina deve ser cuidadosamente monitorizada.

Astemizol: A administração concomitante de fluconazol com astemizol pode diminuir a depuração do astemizol. O resultado do aumento das concentrações plasmáticas de astemizol pode levar ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é contra-indicada (ver secção 4.3).

Pimozida: Embora não estudado in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com pimozida pode resultar na inibição do metabolismo do pimozida. O aumento das concentrações plasmáticas de pimozida pode levar ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e pimozida é contra-indicada (ver secção 4.3).

Quinidina: Embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsades de pointes. A coadministração de fluconazol e quinidina está contra-indicada (ver secção 4.3).

Erythromycin: O uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, Torsades de Pointes) e consequentemente morte súbita do coração. A coadministração de fluconazol e eritromicina é contra-indicada (ver secção 4.3).

Não se recomenda o uso concomitante dos seguintes medicamentos:

Halofantrina: O fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito inibidor sobre o CYP3A4. O uso simultâneo de fluconazol e halofantrina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsades de pointes) e consequentemente morte súbita do coração. Esta combinação deve ser evitada (ver secção 4.4).

O uso concomitante que deve ser usado com precaução

Amiodarona: a administração concomitante de fluconazol com amiodarona pode aumentar o prolongamento do QT. Portanto, cuidado deve ser tomado quando ambos os medicamentos são combinados, notavelmente com fluconazol em dose alta (800 mg).

O uso concomitante dos seguintes medicamentos leva a precauções e ajustes de dose:

O efeito de outros medicamentos no fluconazol

Hidroclorotiazida: Num estudo de interacção farmacocinética, a co-administração de hidroclorotiazida de dose múltipla a voluntários saudáveis que recebem fluconazol aumentou a concentração plasmática de fluconazol em 40%. Um efeito desta magnitude não deve exigir uma mudança no regime de dose de fluconazol em indivíduos que recebem diuréticos concomitantes.1

Rifampicina: A administração concomitante de fluconazol e rifampicina resultou numa diminuição de 25% na AUC e 20% na meia-vida mais curta do fluconazol. Em pacientes que recebem rifampicina concomitante, deve ser considerado um aumento na dose da cápsula de Fluconazol.

Estudos de interacção mostraram que quando o fluconazol oral é coadministrado com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação total do corpo para transplante de medula óssea, não ocorre qualquer comprometimento clinicamente significativo da absorção do fluconazol.

O efeito do fluconazol em outros medicamentos

O fluconazol é um inibidor moderado do citocromo P450 (CYP) isoenzimas 2C9 e 3A4. Fluconazol é também um inibidor de armazenamento do isozyme CYP2C19. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo, há um risco de aumento da concentração plasmática de outros compostos metabolizados pelo CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 coadministrados com fluconazol. Portanto, deve-se ter cuidado ao usar essas combinações e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. O efeito inibidor enzimático do fluconazol persiste 4-5 dias após a interrupção do tratamento com fluconazol devido à longa meia-vida do fluconazol (ver secção 4.3).

Alfentanil: Durante o tratamento concomitante com fluconazol (400 mg) e alfentanil intravenoso (20 μg/kg) em voluntários saudáveis, o alfentanil AUC 10 aumentou 2 vezes, provavelmente através da inibição do CYP3A4. Pode ser necessário ajustar a dose de alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5-nortriptilina e/ou S-amitriptilina podem ser medidas no início da terapia de combinação e após uma semana. A dosagem de amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário

Anfotericina B: A administração simultânea de fluconazol e anfotericina B em ratos infectados normais e imunossuprimidos mostrou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica com C. albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans, e antagonismo dos dois medicamentos na infecção sistêmica com Aspergillus. fumigatus. A significância clínica dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecida.

Anticoagulantes: Na experiência pós-comercialização, como em outros antifúngicos azóicos, foram relatados eventos de sangramento (hematoma, epistaxe, sangramento gastrointestinal, hematúria e melena), em associação com aumento do tempo de protrombina em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com warfarina. Durante o tratamento concomitante com fluconazol e warfarina, o tempo de protrombina foi prolongado até 2 vezes, provavelmente devido a uma inibição do metabolismo da warfarina através do CYP2C9. Em pacientes que receberam anticoagulantes tipo cumarina ou anticoagulantes tipo indanediona concomitantemente com fluconazol, o tempo de protrombina deve ser cuidadosamente monitorado. O ajuste da dose do anticoagulante pode ser necessário.

Benzodiazepinas (ação curta), ou seja, midazolam, triazolam: Após a administração oral de midazolam, fluconazol resultou em aumentos substanciais nas concentrações de midazolam e efeitos psicomotores. A ingestão concomitante de fluconazolam 200 mg e midazolam 7,5 mg aumentou oralmente a midazolam AUC e meia-vida 3,7 vezes e 2,2 vezes, respectivamente. Fluconazol 200 mg diários administrados simultaneamente com triazolam 0,25 mg aumentou a AUC de triazolam e meia-vida 4,4 vezes e 2,3 vezes, respectivamente. Os efeitos potenciais e prolongados do triazolam foram observados no tratamento concomitante com fluconazol. Se a terapia concomitante com benzodiazepina for necessária em pacientes sendo tratados com fluconazol, deve-se considerar a diminuição da dose de benzodiazepina, e os pacientes devem ser adequadamente monitorados.

Carbamazepina: Fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e um aumento da carbamazepina sérica de 30% tem sido observado. Existe o risco de desenvolver toxicidade da carbamazepina. O ajuste da dose de carbamazepina pode ser necessário dependendo das medidas de concentração/efeito.

Calcium channel blockers: Determinados antagonistas dos canais de cálcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) são metabolizados pelo CYP3A4. O fluconazol tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica dos antagonistas dos canais de cálcio. A monitorização frequente de eventos adversos é recomendada.

Celecoxib: Durante o tratamento concomitante com fluconazol (200 mg diários) e celecoxib (200 mg), o celecoxib Cmax e AUC aumentaram 68% e 134%, respectivamente. Metade da dose de celecoxib pode ser necessária quando combinada com fluconazol.

Ciclofosfamida: A terapia combinada com ciclofosfamida e fluconazol resulta num aumento da bilirrubina sérica e creatinina sérica. A combinação pode ser usada levando em consideração o risco de aumento da bilirrubina sérica e creatinina sérica.

Fentanil: Foi relatado um caso fatal de intoxicação por fentanil fluconazol devido a uma possível interacção de fentanil fluconazol. Além disso, foi demonstrado em voluntários saudáveis que o fluconazol retardou significativamente a eliminação do fentanil. A concentração elevada de fentanil pode levar à depressão respiratória. Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao risco potencial de depressão respiratória. Pode ser necessário ajustar a dosagem de fentanil.

HMG inibidores da CoA redutase: O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando o fluconazol é coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados através do CYP3A4, como atorvastatina e sinvastatina, ou através do CYP2C9, como a fluvastatina. Se for necessária terapia concomitante, o paciente deve ser observado para sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatinina quinase deve ser monitorizada. Os inibidores da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento acentuado da creatinina quinase ou se for diagnosticada ou suspeita de miopatia/ rabdomiólise.

Ibrutinibe: Inibidores moderados do CYP3A4 como o fluconazol aumentam as concentrações plasmáticas de ibrutinibe e podem aumentar o risco de toxicidade. Se a combinação não puder ser evitada, reduzir a dose de ibrutinibe para 280 mg uma vez por dia (duas cápsulas) durante a duração do uso do inibidor e proporcionar uma monitorização clínica próxima.

Olaparib: Os inibidores moderados de CYP3A4 como o fluconazol aumentam as concentrações plasmáticas de olaparibe; não é recomendado o uso concomitante. Se a combinação não puder ser evitada, limitar a dose de olaparib a 200 mg duas vezes ao dia.

Immunosupressores (ou seja, ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):

Ciclosporina: Fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da ciclosporina. Durante o tratamento concomitante com fluconazol 200 mg diários e ciclosporina (2,7 mg/kg/dia) houve um aumento de 1,8 vezes na CIC de ciclosporina AUC. Esta combinação pode ser usada reduzindo a dose de ciclosporina dependendo da concentração de ciclosporina.

Everolimus: Embora não estudado in vivo ou in vitro, o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de everolimus através da inibição de CYP3A4.

Sirolimus: O fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimus presumivelmente através da inibição do metabolismo do sirolimus via CYP3A4 e P-glycoprotein. Esta combinação pode ser usada com um ajuste de dose de sirolimo dependendo das medidas de efeito/concentração.

Tacrolimus: Fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimus administrado oralmente até 5 vezes devido à inibição do metabolismo do tacrolimus através do CYP3A4 no intestino. Não foram observadas alterações farmacocinéticas significativas quando o tacrolimus é administrado por via intravenosa. O aumento dos níveis de tacrolimus tem sido associado à nefrotoxicidade. A dose de tacrolimus administrada oralmente deve ser diminuída dependendo da concentração de tacrolimus.

Losartan: Fluconazol inibe o metabolismo do losartan ao seu metabolito ativo (E-31 74) que é responsável pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina Il- que ocorre durante o tratamento com losartan. Os pacientes devem ter sua pressão arterial monitorada continuamente.

Metadona: O fluconazol pode aumentar a concentração sérica de metadona. Pode ser necessário ajustar a dose de metadona.

Anti-inflamatórios não esteroidais: O Cmax e AUC do flurbiprofeno foi aumentado em 23% e 81%, respectivamente, quando coadministrado com fluconazol, em comparação com a administração de flurbiprofeno sozinho. Da mesma forma, o Cmax e a AUC do isômero farmacologicamente ativo foram aumentados em 15% e 82%, respectivamente, quando o fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno racêmico (400 mg), em comparação à administração de ibuprofeno racêmico isolado.

Embora não especificamente estudado, o fluconazol tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica de outros AINE que são metabolizados pelo CYP2C9 (por exemplo, naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). É recomendada a monitorização frequente de eventos adversos e toxicidade relacionados com os AINEs. Pode ser necessário ajustar a dose de AINEs.

Fenitoína: O fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. A administração repetida de 200 mg de fluconazol e 250 mg de fenitoína por via intravenosa causou um aumento da AUC24 de fenitoína em 75% e da Cmin em 128%. Com a coadministração, os níveis de concentração sérica de fenitoína devem ser monitorados a fim de evitar a toxicidade da fenitoína.

Prednisona: Houve relato de um caso de um paciente transplantado para o fígado tratado com prednisona que desenvolveu insuficiência adrenal aguda do córtex quando uma terapia de três meses com fluconazol foi interrompida. A descontinuação do fluconazol presumivelmente causou um aumento da actividade do CYP3A4 que levou a um aumento do metabolismo da prednisona. Os pacientes em tratamento de longo prazo com fluconazol e prednisona devem ser cuidadosamente monitorados para insuficiência adrenal do córtex quando o fluconazol é descontinuado.

Rifabutina: O fluconazol aumenta as concentrações séricas de rifabutina, levando ao aumento da AUC de rifabutina em até 80%. Tem havido relatos de uveíte em doentes aos quais o fluconazol e a rifabutina foram coadministrados. Em terapia combinada, os sintomas de toxicidade da rifabutina devem ser tomados em consideração.

Saquinavir: Fluconazol aumenta a AUC e Cmax do saquinavir com aproximadamente 50% e 55% respectivamente, devido à inibição do metabolismo hepático do saquinavir pelo CYP3A4 e inibição da P-glycoprotein. A interação com saquinavir/ritonavir não foi estudada e pode ser mais acentuada. Pode ser necessário ajustar a dose de saquinavir.

Sulfonilureias: O fluconazol demonstrou prolongar a meia-vida sérica das sulfonilureias orais concomitantemente administradas (por exemplo, clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntários saudáveis. A monitorização frequente da glicemia e a redução apropriada da dose de sulfonilureia é recomendada durante a coadministração.

Teofilina: Em um estudo de interação controlada por placebo, a administração de fluconazol 200 mg por 14 dias resultou em uma diminuição de 18% na taxa média de depuração plasmática da teofilina. Pacientes que estão recebendo teofilina em altas doses ou que estão em risco aumentado de toxicidade por teofilina devem ser observados para sinais de toxicidade por teofilina enquanto recebem fluconazol. A terapia deve ser modificada se sinais de toxicidade se desenvolverem.

Tofacitinib: A exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é co-administrado com medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e forte inibição do CYP2C19 (por exemplo, fluconazol). Portanto, é recomendado reduzir a dose de tofacitinibe para 5 mg uma vez por dia quando combinado com estes medicamentos.

Alcalóides Vinca: Embora não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcalóides vinca (por exemplo, vincristina e vinblastina) e levar a neurotoxicidade, que é possivelmente devido a um efeito inibidor sobre o CYP3A4.

Vitamina A: Com base em um relato de caso em um paciente recebendo terapia combinada com ácido all-trans-retinóide (uma forma ácida de vitamina A) e fluconazol, efeitos indesejáveis relacionados ao SNC desenvolveram-se na forma de pseudotumor cerebri, que desapareceram após a interrupção do tratamento com fluconazol. Esta combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejáveis relacionados ao SNC deve ser levada em conta.

Voriconazol: (inibidor de CYP2C9 e CYP3A4): A coadministração de voriconazol oral (400 mg Q12h por 1 dia, depois 200 mg Q12h por 2,5 dias) e fluconazol oral (400 mg no primeiro dia, depois 200 mg Q24h por 4 dias) a 8 sujeitos masculinos saudáveis resultou num aumento de Cmax e AUCτ do voriconazol em média de 57% (90% CI: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. A dose e/ou frequência reduzida de voriconazol e fluconazol que eliminaria este efeito não foi estabelecida. A monitorização de eventos adversos associados ao voriconazol é recomendada se o voriconazol for usado sequencialmente após fluconazol.

Zidovudine: Fluconazol aumenta Cmax e AUC de zidovudina em 84% e 74%, respectivamente, devido a uma diminuição de aproximadamente 45% na depuração oral de zidovudina. A meia-vida da zidovudina foi igualmente prolongada em aproximadamente 128% após terapia de combinação com fluconazol. Os pacientes que receberam esta combinação devem ser monitorizados para o desenvolvimento de reacções adversas relacionadas com a zidovudina. A redução da dose de zidovudina pode ser considerada.

Azitromicina: Um estudo aberto, randomizado, de três vias em 18 indivíduos saudáveis avaliou o efeito de uma única dose oral de 1200 mg de azitromicina na farmacocinética de uma única dose oral de 800 mg de fluconazol, bem como os efeitos do fluconazol na farmacocinética da azitromicina. Não houve interação farmacocinética significativa entre fluconazol e azitromicina.

Contraceptivos orais: Dois estudos farmacocinéticos com um contraceptivo oral combinado foram realizados usando doses múltiplas de fluconazol. Não houve efeitos relevantes no nível hormonal no estudo de 50 mg de fluconazol, enquanto a 200 mg diários, os AUCs de etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentados 40% e 24%, respectivamente. Assim, o uso de doses múltiplas de fluconazol nessas doses dificilmente terá efeito sobre a eficácia do contraceptivo oral combinado.

Ivacaftor: A coadministração com ivacaftor, um regulador de condutância de fibrose cística transmembrana (CFTR), aumentou a exposição ao ivacaftor em 3 vezes e a exposição ao hidroximetil-ivacaftor (M1) em 1,9 vezes. Uma redução da dose de ivacaftor para 150 mg uma vez por dia é recomendada para pacientes que tomam inibidores de CYP3A moderados concomitantes, como fluconazol e eritromicina.