Efeitos secundários

As seguintes reacções adversas são discutidas com mais detalhe noutras secções do rótulo:

• Reacções de infusão .
• Prisão cardiopulmonar .
• Toxicidade pulmonar .
• Toxicidade dermatológica .
• Hipomagnesemia e Anormalidades Electrolíticas .

Experiência de Ensaios Clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser directamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Os dados descritos em Avisos e Precauções reflectem a exposição ao ERBITUX em 1373 pacientes com SCCHN ou CRC inscritos em ensaios clínicos e tratados na dose recomendada para uma mediana de 7 a 14 semanas .

As reacções adversas mais comuns nos ensaios clínicos ERBITUX (incidência ≥25%) incluem reacções adversas cutâneas (incluindo erupções cutâneas, prurido e alterações nas unhas), dores de cabeça, diarreia e infecção.

Carcinoma celular esquâmico da cabeça e pescoço (SCCHN)

Em combinação com radioterapia

A segurança do ERBITUX em combinação com radioterapia em comparação com radioterapia isolada foi avaliada em BONNER. Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao ERBITUX em 420 pacientes com SCCHN local ou regionalmente avançado. O ERBITUX foi administrado na dose recomendada (400 mg/m² dose inicial, seguida de 250 mg/m² semanalmente). Os pacientes receberam uma mediana de 8 infusões (faixa de 1 a 11) .

Tabela 2 fornece a frequência e gravidade das reações adversas em BONNER.

Tabela 2: Reações adversas selecionadas em ≥10% de pacientes com SCCHN Locoregionally Advanced (BONNER)a

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Reação adversa	ERBITUX com radiação (n=208)		Terapia de radiação isolada (n=212)
	Grades 1-4b	Grades 3 e 4	Grades 1-4	Grades 3 e 4
Geral
Astenia	56	4	49	5
Feverc	29	1	13	1
Headache	19	<1	8	<1
Chillsc	16	0	5	5	0
Reacção de infusãod	15	3	2	0
Infecção	13	1	9	1
Gastrointestinal
Nausea	49	2	37	2
Emesis	29	2	23	4
Diarreia	19	2	13	1
Dispepsia	14	0	9	1
Metabolismo e Nutrição
Perda de peso	84	11	72	7
Desidratação	25	6	19	8
Increased Alanine Transaminasee	43	2	21	1
Transaminasee de Aspartato sem Espartato	38	1	24	1
Fosfatase Alcalina Incrementada	33	<1	24	0
Respiratório
Faringite	26	3	19	4
Dermatológica
Rashf Acneiforme	87	17	10	1
Dermatite de radiação	86	23	90	18
Reacção do local de aplicação	18	0	12	1
Pruritus	16	0	4	0
Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes no braço combinado ERBITUX e com maior incidência (≥5%) em comparação com o braço isolado de radiação. bReações adversas foram graduadas usando o NCI CTC, versão 2.0. cInclui casos também relatados como reação de infusão. dReação de infusão definida como qualquer evento descrito a qualquer momento durante o estudo clínico como “reação alérgica” ou “reação anafilactoide”, ou qualquer evento que ocorra no primeiro dia de dosagem descrito como “reação alérgica”, “reação anafilactoide”, “febre”, “calafrios”, “calafrios e febre”, ou “dispnéia”. eBaseado em medições laboratoriais, não em reações adversas relatadas, o número de indivíduos com amostras testadas variou de 205-206 para ERBITUX com braço de Radiação; 209-210 para Radiação isoladamente. fRash acneiforme definido como qualquer evento descrito como “acne”, “erupção cutânea”, “erupção maculopapular”, “erupção pustulosa”, “pele seca”, ou “dermatite esfoliativa”.

A incidência global de toxicidade de radiação tardia (qualquer grau) foi maior para pacientes que receberam ERBITUX em combinação com radioterapia, em comparação com radioterapia isolada. Os seguintes locais foram afetados: glândulas salivares (65% versus 56%), laringe (52% versus 36%), tecido subcutâneo (49% versus 45%), membrana mucosa (48% versus 39%), esôfago (44% versus 35%), pele (42% versus 33%). A incidência de toxicidade da radiação tardia de Grau 3 ou 4 foi semelhante entre a radioterapia isolada e o ERBITUX com grupos de tratamento por radiação.

Em combinação com terapia à base de platina e Fluorouracil

A segurança de um produto cetuximab em combinação com terapia à base de platina e fluorouracil ou terapia à base de platina e fluorouracil isolado foi avaliada em EXTREME. Os dados descritos abaixo refletem a exposição a um produto cetuximab em 434 pacientes com doença locorregional recorrente ou SCCHN metastático. Como o ERBITUX fornece aproximadamente 22% mais exposição em relação ao produto cetuximab, os dados fornecidos abaixo podem subestimar a incidência e gravidade das reações adversas previstas com o ERBITUX para esta indicação; entretanto, a tolerabilidade da dose recomendada é suportada por dados de segurança de estudos adicionais do ERBITUX. O Cetuximab foi administrado por via intravenosa na dose inicial de 400 mg/m², seguida de 250 mg/m² semanalmente. Os pacientes receberam uma mediana de 17 infusões (variação de 1 a 89) .

Table 3 fornece a frequência e gravidade das reacções adversas em EXTREME.<.>

Tabela 3: Reacções adversas seleccionadas em ≥10% dos doentes com doença locorregional recorrente ou SCCHN metástática (EXTREME)a

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Reacção adversa	Cetuximab com platina…Terapia e fluorouracil baseada-5573>(n=219)		Terapia e fluorouracil base de platina Sozinho (n=215)
	Grades 1-4b	Grades 3 e 4	Grades 1-4	Grades 3 e 4
Eye
Conjuntivite	10	0	0	0
Gastrointestinal
Nausea	54	4	47	4
Diarreia	26	5	16	1
Site Geral e Administrativo
Pirexia	22	0	13	1
Reacção de infusãoc	10	2	<1	0
Infecções
Infecçõesd	44	11	27	8
Metabolismo e Nutrição
Anorexia	25	5	14	1
Hipocalcemia	12	4	5	1
Hypokalemia	12	7	7	5
Hipomagnesemia	11	5	5	5	1
Dermatológica
Acneiform Rashe	70	9	2	0
Rash	28	5	2	0
Acne	22	2	0	0
Dermatite Acneiforme	15	2	0	0
Pele Seca	14	0	<1	0
Alopecia	12	0	7	0
Reacções adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes no braço de combinação cetuximab e com maior incidência (≥10%) em comparação com a platina.e o braço de fluorouracil sozinho. bReações adversas foram classificadas usando o NCI CTC, versão 2.0. cReação de infusão definida como “reação anafilática”, “hipersensibilidade”, “febre e/ou calafrios”, “dispnéia”, ou “pirexia” no primeiro dia de dosagem. dInfecção exclui eventos relacionados à sepse que são apresentados separadamente. Rash acneiforme definido como “acne”, “dermatite acneiforme”, “pele seca”, “erupção cutânea exfoliativa”, “erupção cutânea”, “erupção eritematosa”, “erupção macular”, “erupção papular”, ou “erupção pustulosa”. Quimioterapia = cisplatina e fluorouracil ou carboplatina e fluorouracil

Para distúrbios cardíacos, aproximadamente 9% dos pacientes em ambos os braços de tratamento na EXTREME experimentaram um evento cardíaco. A maioria desses eventos ocorreu em pacientes que receberam cisplatina e fluorouracil com ou sem cetuximab. Desordens cardíacas foram observadas em 11% e 12% dos pacientes que receberam cisplatina e fluorouracil com ou sem cetuximab, respectivamente, e 6% e 4% em pacientes que receberam carboplatina e fluorouracil com ou sem cetuximab, respectivamente. Em ambos os braços, a incidência de eventos cardiovasculares foi maior nos subgrupos contendo cisplatina e fluorouracil. Morte atribuída a eventos cardiovasculares ou morte súbita foi relatada em 3% dos pacientes no cetuximab com terapia à base de platina e braço com fluorouracil e em 2% dos pacientes com terapia à base de platina e braço com fluorouracil isolado.

K-Ras Wild-Type, EGFR-expressing, Metastatic Colorectal Cancer (mCRC)

Em combinação com FOLFIRI

A segurança de um produto cetuximab em combinação com FOLFIRI ou FOLFIRI sozinho foi avaliada em CRYSTAL. Os dados descritos abaixo refletem a exposição a um produto cetuximab em 667 pacientes com K-Ras tipo selvagem, EGFR-expressor, mCRC. ERBITUX fornece aproximadamente 22% mais exposição em comparação com este produto; no entanto, os dados de segurança de CRYSTAL são consistentes na incidência e gravidade das reacções adversas com os observados para ERBITUX nesta indicação. O Cetuximab foi administrado por via intravenosa numa dose inicial de 400 mg/m², seguida de 250 mg/m² semanalmente. Os pacientes receberam uma mediana de 24 infusões (variação de 1 a 224) .

Reações adversas graves incluíram embolia pulmonar, que foi relatada em 4,4% dos pacientes tratados com cetuximab com FOLFIRI em comparação a 3,4% dos pacientes tratados com FOLFIRI sozinhos.

Tabela 4 fornece a frequência e gravidade das reações adversas em CRISTAL.

Tabela 4: Reações adversas selecionadas em ≥10% dos pacientes com K-Ras Wild-type e EGFR-expressing, Câncer Colorretal Metástático (CRISTAL)a

Reação Avulsa	Cetuximab com FOLFIRI (n=317)		FOLFIRI Sozinho (n=350)
	Grades 1-4b	Grades 3 e 4	Grades 1-4	Grades 3 e 4
Hematológico
Neutropenia	49	31	42	24
Alhos
Conjuntivite	18	<1	3	0
Gastrointestinal
Diarreia	66	16	60	60	10
Stomatite	31	3	19	1
Dispepsia	16	0	9	0
Geral e Site de Administração
Pirexia	26	1	14	1
Peso Diminuído	15	1	9	1
Reacção de infusãoc	14	2	<1	0
Infecções
Paroníquia	20	4	<1	0
Metabolismo e Nutrição
Anorexia	30	3	23	2
Dermatológica
Acne-como Rashd	86	18	13	<1
Rash	44	9	4	0
Dermatite Acneiforme	26	5		0
Pele Seca	22	0	4	0
Acne	14	2	0	0
Pruritus	14	0	3	0
Palmar-Síndrome eritrodisestesia plantar	19	4	4
Fissuras da pele	19	2	1	0
Reações adversas ocorrendo em ≥10% dos pacientes no braço combinado do cetuximab e com maior incidência (≥5%) em comparação com o braço do FOLFIRI sozinho. bReacções adversas foram classificadas usando o NCI CTC, versão 2.0. cReacção de infusão definida como qualquer evento que se enquadre nos conceitos médicos de alergia/anapilaxia em qualquer altura durante o estudo clínico ou qualquer evento que ocorra no primeiro dia de dosagem e que se enquadre nos conceitos médicos de dispneia e febre ou pelos seguintes eventos: “infarto agudo do miocárdio”, “angina de peito”, “angioedema”, “convulsão”, “pressão arterial anormal”, “diminuição da pressão arterial”, “aumento da pressão arterial”, “insuficiência cardíaca”, “insuficiência cardiopulmonar”, “insuficiência cardiovascular”, “clonus”, “convulsão”, “fenómeno coronário sem refluxo”, “epilepsia”, “hipertensão”, “crise hipertensiva”, “emergência hipertensiva”, “hipotensão”, “reação relacionada à infusão”, “perda de consciência”, “infarto do miocárdio”, “isquemia miocárdica”, “angina prinzmetal”, “choque”, “morte súbita”, “síncope”, ou “hipertensão sistólica”. dPrincipais erupções cutâneas definidas pelos seguintes eventos: “acne”, “acne pustular”, “erupção cutânea borboleta”, “dermatite acneiforme”, “erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos”, “pele seca”, “eritema”, “erupção exfoliar”, “foliculite”, “erupção genital”, “erupção cutânea mucocutânea”, “prurido”, “erupção cutânea”, “erupção eritematosa”, “erupção folicular”, “erupção generalizada”, “rash macular”, “rash maculopapular”, “rash maculovesicular”, “rash morbilliform”, “rash papular”, “rash papulosquamous”, “rash pruritic”, “rash pustular”, “rubeliforme erupção cutânea”, “escarlatiniforme erupção cutânea”, “vesicular erupção cutânea”, “esfoliação da pele”, “hiperpigmentação da pele”, “placa cutânea”, “telangiectasia”, ou “xerose”.

As Monoterapia

A segurança do ERBITUX com os melhores cuidados de suporte (BSC) ou BSC sozinho foi avaliada no Estudo CA225-025. Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao ERBITUX em 242 pacientes com câncer colorretal metastático do tipo K-Ras, EGFR-expressor (mCRC). O ERBITUX foi administrado por via intravenosa na dose recomendada (400 mg/m² dose inicial, seguida de 250 mg/m² semanalmente). Os pacientes receberam uma mediana de 17 infusões (variação de 1 a 51) .

Tabela 5 fornece a frequência e gravidade das reacções adversas no Estudo CA225-025.

Tabela 5: Reações adversas selecionadas em ≥10% dos pacientes com K-Ras Wild-type, EGFR-expressing, Câncer Colorretal Metástático Tratado com Monoterapia ERBITUX (Estudo CA225-025)a

Reacção adversa	ERBITUX com BSC (n=118)		BSC sozinho (n=124)
	Grades 1-4b	Grades 3 e 4	Grades 1-4	Grades 3 e 4
Dermatológica
Rash/Desquamação	95	16	21	1
Pele Seca		0	15	0
Pruritus	47	2	11	0
Outros-Dermatologia	35	0	7	2
Alterações das unhas	31	0	4	0
Geral
Fatiga	91	31	79	29
Febre	25	3	16	0
Reacções de infusão	18	3	0	0
Rigores, Calafrios	16	1	3	0
Pain
Pain-Outros	59	18	37	10
Headache	38	2	11	0
Dores ósseos	15	4	8	2
Pulmonar
Dispneia	49	16	44	13
Cough	30	2	19	2
Gastrointestinal
Nausea	64	6	50	6
Constipação	53	3	38	3
Diarreia	42	2	23	2
Vomitar	40	5	26	5
Stomatite	32	1	10	0
Outros	22	12	16	5
Desidratação	13	5	3	0
Secagem da boca	12	0	6	0
Gosto Perturbação	10	0	5	0
Infecção
Infecção sem neutropenia	38	11	19	5
Musculoskeletal
Artralgia	14	3	6	0
Neurológico
Neuropatia-sensorial	45	1	38	2
Insónia	27	0	0	13	0
Confusão	18	6	10	2
Ansiedade	14	1	5	1
Depressão	14	0	5	0
Reações adversas ocorrendo em ≥10% dos pacientes do ERBITUX com braço BSC e com maior incidência (≥5%) em comparação com o braço BSC sozinho. bReações adversas foram graduadas usando o NCI CTC, versão 2.0. cReação de infusão definida como qualquer evento (calafrios, rigidez, dispnéia, taquicardia, broncoespasmo, aperto torácico, inchaço, urticária, hipotensão, rubor, erupção cutânea, hipertensão, náusea, angioedema, dor, sudorese, tremores, tremores, febre medicamentosa, ou outra reação de hipersensibilidade) registrada pelo investigador como relacionada à infusão.

Em combinação com Irinotecan

ERBITUX na dose recomendada foi administrado em combinação com Irinotecan em 354 pacientes com EGFRexpressing mCRC recorrente no Estudo CP02-9923 e BOND.

As reações adversas mais comuns foram erupção acneiforme (88%), astenia/mal-estar (73%), diarréia (72%), e náusea (55%). As reacções adversas de grau 3-4 mais comuns incluíram diarreia (22%), leucopenia (17%), astenia/mal-estar (16%), e erupção cutânea acneiforme (14%).

Imunogenicidade

Como todas as proteínas terapêuticas, há potencial para imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manipulação da amostra, tempo de coleta da amostra, medicações concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos ao cetuximab nos estudos abaixo com a incidência de anticorpos ao cetuximab em outros estudos ou a outros produtos pode ser enganosa.

Uma metodologia ELISA foi utilizada para caracterizar a incidência de anticorpos anti-cetuximab. A incidência de anticorpos de ligação ao anti-cetuximab em 105 doentes (dos estudos I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB, e I4E-MC-JXBD) com pelo menos uma amostra de sangue pós-base (≥4 weeks post first ERBITUX administration) foi <5%.

Postmarketing Experience

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós aprovação do ERBITUX. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.

• Neurológico: Meningite asséptica
• Gastrointestinal: Inflamação mucosa
• Dermatológica: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, doença mucocutânea bolhosa com risco de vida e fatal

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