Esteato-hepatite não alcoólica é uma causa cada vez mais comum de cirrose, carcinoma hepatocelular e mortalidade relacionada com o fígado. Ao longo de sua progressão, a esteato-hepatite não alcoólica grave inclui o desenvolvimento de fibrose clinicamente significativa ou avançada. Atualmente, não existem terapêuticas aprovadas para tratar esta doença, mas isso irá mudar em breve.

Os médicos podem ansiar por um futuro muito excitante quando se trata de terapia para a HAS. Há uma série de opções de vanguarda no desenvolvimento da NASH e da NASH com fibrose. Além disso, nossa compreensão da patogênese da doença e nossa capacidade de detectar a atividade da doença através de testes não-invasivos estão avançando incrementalmente a um ritmo acelerado.

Nossa compreensão da patogênese da doença é que ela é multifatorial. Existem múltiplas e duplas vias que levam aos achados clássicos da biópsia hepática da HAS e nossa compreensão da história natural da HAS também continua a evoluir. Entendemos agora que nem sempre progride de forma estável. Há períodos de quiescência e até mesmo de melhora da doença, e depois períodos em que ela é mais rapidamente progressiva.

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Terapêuticas atualmente em ensaios clínicos, é importante entender que há dois pontos finais primários para um tratamento viável. Os ensaios da Fase 3 requerem um desfecho histológico de resolução da HAS sem progressão da fibrose ou melhoria da fibrose sem agravamento da HAS. Provavelmente teremos a primeira terapia aprovada pelo FDA para a EHNA com fibrose no primeiro trimestre de 2020 com base nos relatórios do ensaio REGENERATE de Ocaliva, mas há muitos outros candidatos interessantes a seguir.

Intercept – Ocaliva (Ácido Obetilcólico)

Investigadores do ensaio REGENERATE inscreveram mais de 2.000 pacientes com EHNA com fibrose comprovada por biópsia. Aos 18 meses, 23,1% dos pacientes que receberam 25 mg de ácido obetichólico diariamente demonstraram uma melhora da fibrose por um estágio ou mais, sem piora da HAS em comparação com 11,9% no grupo controle com placebo (P = .0002). Além disso, uma proporção numericamente maior de pacientes tratados alcançou resolução NASH sem progressão de fibrose.

Genfit – Elafibranor

O ensaio RESOLVE-IT começou no primeiro trimestre de 2016 e incluiu pacientes com NASH e fibrose estágio 2 ou estágio 3. Uma análise provisória dos primeiros 1.000 pacientes inscritos está planejada após 72 semanas de tratamento diário com elafibranor 120 mg ou placebo. No ensaio da fase 2b anterior, os pacientes tratados tiveram uma melhoria nos marcadores circulantes de disfunção hepática, tais como alanina-aminotransferase, gama-glutamil transferase e fosfatase alcalina.

Madrigal Pharmaceuticals – MGL-3196

Baseado na atividade do tratamento e num perfil favorável de segurança, os investigadores começaram a inscrever-se num ensaio da fase 3 do MGL-3196 em pacientes com HAS juntamente com um programa clínico de fase 3 num segmento mais amplo de pacientes com dislipidemia, incluindo pacientes com estágios iniciais de doença hepática gordurosa. Os resultados do ensaio clínico fase 2 revelaram uma redução significativa da gordura hepática na fração de gordura da densidade de prótons estimada por ressonância magnética nas 12 semanas de tratamento, que foi mantida durante 36 semanas em comparação com placebo (37% vs. 8,9%; P < .0001).

Allergan – Cenicriviroc

Inscrição para um ensaio da fase 3 do cenicriviroc está em curso desde a conclusão do seu estudo CENTAUR fase 2 em Junho de 2017. No ensaio fase 2, os pacientes do grupo placebo que mudaram para o tratamento demonstraram uma melhoria da fibrose sem piora da HAS em comparação com placebo (24% vs. 17%), e aqueles que permaneceram no grupo de tratamento a partir da linha de base demonstraram uma melhoria maior na redução da fibrose fase 1 ou melhor em comparação com aqueles que receberam placebo por 2 anos (39% vs. 29%).

Abordagem de linha de franja

As novas terapias chegam à aprovação e aprovação do FDA em outros países, testes seguros e fáceis não-invasivos serão tão importantes para o diagnóstico quanto para o acompanhamento. Uma das coisas que queremos ser capazes de dizer é se o paciente está respondendo à terapia, então sabemos se devemos mantê-los em terapia ou se é seguro interromper a terapia.

Quando se trata do diagnóstico da HAS, os médicos têm tanto marcadores úmidos ou hematológicos quanto biomarcadores radiográficos para usar. Nosso desenvolvimento de testes não-invasivos está no contexto de distinguir a HASN da NAFLD, o que é vital porque existem cerca de 100 milhões de americanos com fígado gorduroso, mas apenas cerca de 20-30 milhões de americanos com HASN. Estes testes fornecem o potencial para descobrir que um em cada quatro pacientes com fígado gordo que está em risco de progressão da doença.

A primeira coisa que os médicos de linha de frente que estão a ver estes pacientes precisam de perceber é que os pacientes podem ter doença hepática moderada a grave e ser completamente assintomáticos e também podem ter enzimas hepáticas normais a quase normais. O que eles precisam de ter em mente é que existem factores de risco para as pessoas que têm fígado gordo que são susceptíveis de progredir. O principal fator de risco é a síndrome metabólica. Olhando para a etnia, indivíduos de ascendência hispânica têm uma predisposição genética. A identificação de fatores de alto risco em pacientes fornece o “fruto de baixo risco” para pegar a doença hepática e retardar se não inverter sua progressão.

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• >http://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-reports-additional-positive-data-regenerate-first
• www.genfit.com/pipeline/elafibranor/
• www.madrigalpharma.com/ourapproach/mgl3196/
• www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/new-data-from-centaur-phase-2b-clinical-study-supp

Disclosures: Harrison relata ter recebido bolsas ou apoio de pesquisa de Allergan, Conatus, Cymabay, Galectin, Galmed, Genfit, Gilead, Immuron, Intercept, Madrigal e TaiwanJ; está no gabinete de oradores da AbbVie e Alexion; e é consultora da Allergan, Chronic Liver Disease Foundation, Cirius, CiVi, Cymabay, Echosens, Genfit, Gilead, Hightide, Innovate, Intercept, IQVIA, Madrigal, Medpace, Novartis, Novo Nordisk, Perspectum, Pfizer, Pippin e PPD.