No estado de Minnesota, os EUA 52 entram no estado com a Interestadual 94 em Moorhead e seguem a Interstate 94 a sudeste até as Cidades Gêmeas. A parte da rodovia que se sobrepõe à Interestadual 94 não está assinada. Do centro de St. Paul, US 52 continua em seu próprio sudeste sobre a ponte Lafayette em St. Paul, continuando como uma estrada de quatro faixas para Rochester e a linha do estado de Iowa. A MnDOT tem o objectivo a longo prazo de fazer dos US 52 uma auto-estrada com intercâmbios de acesso limitado entre St. Paul e Interstate 90 a sul de Rochester. A sul da Interestadual 94 em St. Paul há um segmento de auto-estrada a sul da Concord Blvd em Inver Grove Heights. A parte da rodovia entre Inver Grove Heights e Pine Island é construída de acordo com os padrões da via expressa. Outro segmento de auto-estrada começa a partir de Pine Island, passando por Rochester atingindo sua maior capacidade individual em Minnesota através de Rochester como uma auto-estrada de 6-8 faixas, em direção à I-90, onde se converte para uma rodovia rural de duas faixas. A rodovia então segue para a linha do estado de Iowa.

IowaEdit

US 52 entra em Iowa a norte da comunidade não incorporada de Burr Oak. Passa pelo Luther College, no lado oeste da Decorah. Em Calmar, a estrada vira para uma orientação sudoeste-nordeste. Junta-se aos US 18 apenas a oeste de Postville. As duas rodovias se sobrepõem até um ponto a leste da comunidade não incorporada de Froelich. US 52 é mais ou menos paralela ao rio Mississippi para o resto do seu caminho através do Iowa. No Luxemburgo junta-se à auto-estrada 136 de Iowa e continua para sul. As duas auto-estradas correm juntas para o centro de Dyersville, onde cruza os US 20 e vira para leste em direcção a Dubuque.

Oeste de Dubuque, US 52 funde-se a sul na Arterial Sudoeste, uma via expressa de quatro faixas que dirige o tráfego ao redor do extremo sul da cidade. Os US 52 vão para sudeste até um cruzamento com os US 61 e US 151. Todas as três rotas viajam para norte (mesmo a US 52, que é assinada como via rápida para sul) como uma via rápida, até que a US 52 parte em Key West para permanecer perto do rio Mississippi. Depois de passar por uma região montanhosa e cênica, incluindo a pequena cidade fluvial de Bellevue, a rodovia vira para uma orientação leste-oeste perto de Sabula, na junção da Iowa Highway 64 e o terminal norte dos EUA 67. Em Sabula, a rodovia se torna uma estrada de sentido contrário; o tráfego para o norte viaja para o sul, e vice-versa, de Sabula para a ponte Dale Gardner Veterans Memorial Bridge, onde o US 52 cruza o rio Mississippi para Illinois.

North of Dubuque, o US 52 foi anteriormente encaminhado para uma estrada estreita e sinuosa, em paralelo com a Iowa Highway 3. Embora cênica, a estrada tem sido palco de numerosos acidentes ao longo dos anos devido a esta natureza. Entre 1964 e 1967, este segmento da rota foi designado como Alternate US 52 e US 52 foi redireccionado para sul do Luxemburgo para Dyersville ao longo da Iowa Highway 136, e para leste de Dyersville para Dubuque ao longo dos US 20; no entanto, em 1967, US 52 foi redireccionado para o alinhamento da Iowa Highway 3. Após a conclusão da Southwest Arterial em 2020, uma mudança semelhante ocorreu, pois os US 52 foram novamente removidos do alinhamento da Iowa Highway 3 e novamente encaminhados de Luxemburgo para Dyersville para Dubuque, depois para a Southwest Arterial, para US 61/US 151, finalmente alcançando sua antiga rota em Key West.

A maioria dos US 52 em Iowa está localizada dentro da área não-ligada Driftless.

IllinoisEdit

Em Illinois, US 52 corre para sudeste da ponte Dale Gardner Veterans Memorial Bridge, no terminal da Iowa Highway 64 e Illinois Route 64 em Savanna, passando pelas cidades de Dixon, Amboy e Mendota. US 52 vira para sul e depois para leste, cruzando a Interstate 39 perto de Troy Grove. Continua para leste, passando por Shorewood e depois pela porção sul de Joliet, onde é uma grande avenida na cidade de Joliet (Jefferson Street), evitando a cidade de Chicago propriamente dita. Junta-se à Rota 45 dos E.U.A. através de Kankakee, depois corre concomitantemente com a Rota 24 dos E.U.A., a leste de Watseka até a linha do estado de Indiana.

IndianaEdit

Em Indiana, os E.U.52 correm na direcção noroeste-sudeste. Passa por Lafayette e Indianapolis. A noroeste de Indianápolis, US 52 percorre a mesma área geral que, e é considerada uma rota alternativa a, Interstate 65. Na área de Indianápolis, é sobreposta à Interstate 865 e à Interstate 465. A leste de Indianápolis, é considerada uma alternativa à Interestadual 74 antes de se juntar a ela perto da fronteira de Ohio.

Quando os EUA 52 passaram pelo centro de Indianápolis, foram para Brookville Road, depois viraram à direita na avenida inglesa. Depois juntou-se ao U.S. 421 quando virou à direita para a Southeastern Avenue. A US 52/421 entrou na US 40 quando virou à esquerda na Washington Street. Divide-se então em Washington Street (sentido oeste) e Maryland Street (sentido leste). US 52 depois virou à direita para a West Street (da West Street, virou à esquerda para a Maryland Street). U.S. 52 virou à esquerda na Indiana Avenue ou na 16th Street (US 136). Eventualmente, o U.S. 52 sobrepor-se-ia ao U.S. 136 na 16th Street. Depois virou à direita na Lafayette Road, que se tornou Indianapolis Road ao chegar a Zionsville. Quando a I-65 foi concluída através do centro de Indianápolis, o U.S. 52 entrou na I-65 a partir do cruzamento da Lafayette Road, e viajou na I-65 o resto do caminho. Em 1970, a rota foi redirecionada para a faixa sul da I-465 da Brookville Road para a I-65. Foi redirecionado novamente em sua rota atual em torno de Indianápolis em 2000 ou 2001.

OhioEdit

US 52 entra em Ohio concomitantemente com a Interstate 74 no noroeste do Condado de Hamilton. US 52 então se funde com a Interstate 75 do terminal da Interstate 74 e sai para a Hopple Street em Cincinnati. Ela corre ao longo da Central Parkway e Central Avenue pelo centro da cidade e depois contorna a margem do rio Cincinnati ao longo da Mehring Way passando pelo Paul Brown Stadium, Great American Ball Park e Heritage Bank Center (antiga U.S. Bank Arena), na Pete Rose Way e Riverside Drive. De Cincinnati para o leste, o US 52 geralmente segue o rio Ohio. Há uma breve concorrência com a Interstate 275 perto da Califórnia, um bairro no extremo leste da cidade de Cincinnati. As cidades ao longo do seu caminho incluem New Richmond, Aberdeen, Ripley e Manchester. A seção entre a Interstate 275 e New Richmond foi modernizada na década de 1960. Partes do antigo traçado correm paralelamente à rodovia mais nova. Ao redor de Portsmouth e Ironton US 52 tem vários trechos de auto-estrada ou via expressa. Em Portsmouth, a US 52 cruza-se com a US 23. Em Chesapeake, a US 52 cruza o rio Ohio em Huntington, West Virginia.

Os trechos da US 52 que seguem o rio Ohio são conhecidos como Ohio River Scenic Byway, que é parte do Projeto Nacional Scenic Byway. O trecho entre a SR 125 e a SR 73 (perto de Portsmouth) também é designado como Scenic Scioto Heritage Trail. Esta parte do US 52, ao longo do Ohio entre Cincinnati e Huntington, é a única parte onde cai em sequência geográfica, ao sul dos US 50 e ao norte dos US 60.

US 52 passa pelo local de nascimento do Presidente dos EUA Ulysses S. Grant in Point Pleasant.

West Virginia and KentuckyEdit

US 52 serve porções oeste e sul da Virgínia Ocidental, correndo de Huntington a Bluefield. A rodovia está passando por um grande projeto de expansão que começou em 2007 e nos níveis atuais de financiamento é provável que leve muitos anos para terminar.

Durante sua corrida através de West Virginia, US 52 entra duas vezes no Kentucky brevemente, ao longo da Williamson, West Virginia bypass, a fim de evitar a explosão de várias encostas em West Virginia. Estes trechos foram concluídos em 1996, como parte do projeto do Corredor G (Rota 119 dos EUA). O limite de velocidade em West Virginia é de 65 mph (105 km/h), mas cai para 55 mph (89 km/h) ao longo dos trechos do Kentucky, como diz a lei de Kentucky que qualquer não-livre (como é US 52) não deve ter um limite de velocidade superior a 55 mph (89 km/h). Em cada instância, no entanto, US 52 reentram em West Virginia.

VirginiaEdit

US 52 entra na Virginia Ocidental a partir da Virginia, e na Virginia segue de perto a Interstate 77. Entra no sudoeste da Virgínia perto de Bluefield e passa por Wytheville e Hillsville antes de sair do estado ao sul de Cana.

Carolina do NorteEdit