Descoberto em 2003 após passar pela sua primeira grande audição, Lowell aterrou o papel de Jonathan Fields no drama adolescente do ABC Life As We Know It. A série foi cancelada depois de 13 episódios.

Em 2006, Lowell teve papéis principais no filme Graduation e também num pequeno filme intitulado You Are Here.

Depois do fim de Life As We Know It, Lowell foi elenco de Stosh “Piz” Piznarski na terceira temporada de Veronica Mars, em frente a Kristen Bell e Jason Dohring.

Em 2009 Chris Lowell apareceu em vários vídeos do grupo de comédia de sketch BriTANicK, incluindo “Pillow Talk”, e “The Morning After”

De 2007 até 2010, Lowell apareceu no drama Private Practice do ABC, ao lado de Kate Walsh, Audra McDonald, e Tim Daly, interpretando Dell, a recepcionista do Grupo Oceanside Wellness, que também é enfermeira qualificada, parteira em formação, e jovem pai para a filha de seis anos Betsy. Lowell saiu do Private Practice no final da terceira temporada do programa quando Dell morreu de insuficiência cardíaca, uma complicação durante cirurgia cerebral após um acidente de carro.

Em 2011, Lowell interpretou o papel de Stuart Whitworth no filme The Help, uma adaptação do romance homônimo de Kathryn Stockett de 2009. No ano seguinte, as filmagens começaram na estréia de Lowell na direção, Beside Still Waters. Passado na Península Alta de Michigan, o filme conta a história de um homem redefinindo sua visão da vida após a morte de seus pais.

Lowell também interpretou Derrick na comédia da Fox de 2014, Enlistado.

Lowell também é vocalista e harmonista da banda acústica indie Two Shots for Poe.

Chris estrelou no sucesso Off-Broadway, Jacuzzi, no Ars Nova, em Nova York.