Bacillus Calmette-Guérin, ou BCG, é altamente eficaz no tratamento e prevenção da recidiva do câncer de bexiga em estágio inicial.

BCG é uma cepa de Mycobacterium bovis que foi originalmente desenvolvida pela Universidade de Illinois como uma vacina contra a tuberculose. A estirpe TICE de BCG Live (Organon Teknika, Merck) tem sido um tratamento aprovado pela FDA para o câncer de bexiga desde 1998. É indicada para o tratamento e profilaxia do carcinoma in situ da bexiga e profilaxia de tumores papilares em fase primária ou recorrente de Ta e/ou T1 após ressecção transuretral.

O uso do BCG tanto como droga cancerígena quanto como vacina contra a tuberculose é apenas uma razão pela qual, mais de 2 décadas após sua aprovação, pacientes com câncer de bexiga não-músculo invasivo (NMIBC) estão enfrentando escassez atual e rotineira desse tratamento relativamente barato e eficaz.

A falta de disponibilidade fez com que a comunidade de saúde racionasse de forma reativa o BCG, colocando tanto a saúde dos pacientes quanto a paz de espírito em risco.

HemOnc Hoje falou com farmacêuticos, oncologistas geniturinários e outros especialistas sobre como esta escassez surgiu, o impacto que poderia ter nas ansiedades e resultados dos pacientes, e potenciais soluções.

‘Medicamento relativamente barato

De acordo com Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, gerente sênior de pesquisa em câncer em farmácia e professor assistente de farmácia na Mayo Clinic, BCG Live comanda um preço médio por atacado de cerca de 180 a 190 dólares por frasco de 1 ml/50 mg nos Estados Unidos.

“No esquema das coisas, é um medicamento relativamente barato contra o câncer”, disse ela ao HemOnc Today.

Betty M. Chan, PharmD, BCOP, professora assistente de farmácia clínica na Universidade do Sul da Califórnia e farmacêutica de oncologia clínica no USC Norris Comprehensive Cancer Center, concordou. BCG Live é muito barato, especialmente comparado com quimioterapia, terapia direcionada e imunoterapia, ela disse à HemOnc Today.

Finnes disse que a demanda pelo BCG Live permaneceu estável na Clínica Mayo, mas ela explicou por que a produção não conseguiu acompanhar a crescente demanda mundial.

Anteriormente, duas empresas fabricavam a BCG Live, mas a América do Norte e a maior parte do mundo estão agora reduzidas a um fornecedor – Organon Teknika, uma subsidiária da Merck – por causa de problemas de fabricação no outro fornecedor.

“A BCG não é fácil ou barata de fazer ou preparar”, disse Finnes. “Em um cenário onde uma empresa é agora o único fornecedor, tem de ser difícil acompanhar a produção e disponibilizar o medicamento a todos os que dele necessitam”.

Merck explicou em uma declaração à HemOnc Today que em nenhum momento a rentabilidade desempenhou um papel nas decisões sobre a fabricação e distribuição do BCG Live. A empresa disse que “inesperadamente se tornou o único fornecedor” da linha BCG Live quando a Sanofi Pasteur teve problemas de fabricação em 2012. A Sanofi deixou de fornecer BCG numa época em que a Merck produzia apenas 28% do suprimento mundial, de acordo com a declaração da empresa.

Merck disse que aumentou a produção de BCG em mais de 100% nos últimos anos para ajudar a atender a demanda, e agora produz 600.000 a 870.000 frascos do medicamento anualmente.

“Apesar dos nossos melhores esforços, o aumento da demanda por este medicamento em todo o mundo e, infelizmente, questões ocasionais imprevistas dentro do longo e complexo processo de fabricação levaram a demanda pelo TICE BCG a superar a nossa oferta máxima”, disse a declaração.

Merck começou a resolver a escassez em janeiro, quando implementou um sistema de alocação proporcional para o BCG Live baseado em padrões históricos de compras em países onde é o único ou principal fornecedor. A Merck aloca o medicamento para atacadistas e distribuidores, que depois revendem quantidades para hospitais, farmácias ou clínicas privadas.

A alocação proporcional continuará ao longo de 2019 e além, a Merck disse.

A FDA reconheceu o problema, e seu site do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica listou o BCG Live como em falta desde janeiro.

A agência também reconheceu que a dificuldade em obter o BCG Live decorre de ter apenas um fornecedor comercial do produto nos EUA, e recomendou que os médicos contatassem a Merck diretamente para obter o BCG Live para seus pacientes.

“A Merck e o Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica da FDA estão trabalhando para mitigar as restrições de fornecimento atuais e futuras”, disse Megan McSeveney, assessora de imprensa da FDA, à HemOnc Today.

“Embora a FDA não tenha autoridade legal para exigir que um fabricante comece a produzir, continue produzindo ou aumente sua produção de medicamentos, nós trabalhamos com os fabricantes sempre que possível para ajudar a mitigar a escassez”, acrescentou ela.

Quando perguntado o que exatamente a FDA estava fazendo para ajudar a resolver essa escassez, McSeveney disse à HemOnc Today que os esforços estão em andamento, mas que os detalhes seriam tornados públicos se e quando uma solução fosse implementada.

‘Disponibilidade ‘não-random’

Apesar da prática da Merck de alocar o medicamento com base em compras históricas, os padrões de escassez não surgiram. Em alguns casos, grandes centros acadêmicos estão passando por escassez, enquanto outros têm bastante BCG em estoque.

Mean enquanto isso, aqueles que tratam pacientes com câncer de bexiga prepararam planos para racionar BCG quando ocorrer uma escassez.

Sam Chang, MD, MBA, cadeira em cirurgia urológica no Centro Médico da Universidade de Vanderbilt e porta-voz da Associação Urológica Americana, disse que sua prática tem sentido o aperto da escassez de BCG no passado, mas atualmente eles têm uma oferta adequada.

Source: Vanderbilt University Medical Center.

“Sou único neste aspecto porque muitas práticas têm tido problemas em obter o BCG”, disse Chang ao HemOnc Today. “Um dos problemas é que não há um padrão sobre quem tem disponibilidade vs. quem não tem”

Quando perguntado se os centros acadêmicos urbanos tiveram mais facilidade em manter o medicamento em suprimento, Chang disse que muitas vezes é o caso, mas nem sempre.

“A disponibilidade tem algo a ver com redes de distribuição”, disse ele.

“O que essas relações consistem é muito opaco”, acrescentou ele. “Instituições que você pensaria que não teriam problemas em ter BCG tiveram problemas, e vice versa. Não importa – grandes cidades, cidades menores – não há consistências de disponibilidade que eu possa descobrir”

Chang disse que essa falta de previsibilidade torna a situação ainda mais frustrante.

“Há Centros de Excelência que não podem obter BCG que deveriam ser capazes de obtê-lo”, disse ele. “Não é a situação de certeza, e o que determina a disponibilidade não é claro”

Sima P. Porten, MD, MPH, oncologista geniturinária e professora assistente no departamento de urologia da Universidade da Califórnia, Centro Integral de Câncer da Família Helen Diller, de São Francisco, disse ao HemOnc Today que a falta atingiu suas instalações mais recentemente, em comparação com os colegas de todo o país, que vêm lidando com a falta de disponibilidade há bastante tempo.

“Vários de nossos locais afiliados e muitos de nossos colegas em toda a Bay Area se esgotaram completamente”, disse ela. “Historicamente, eles podem não ter comprado muito, por isso não foram alocados o suficiente”. O fluxo e refluxo de quem precisa do BCG Live nem sempre é consistente se você estiver em uma clínica menor”

Porten tem visto muitos casos de pacientes chegando ao seu centro acadêmico urbano para obter o BCG Live que não estava disponível em suas áreas locais.

“A luta é determinar como cuidar desses pacientes junto com os pacientes diagnosticados em nossos centros médicos acadêmicos e clínicas afiliadas”, disse ela. “Tem sido uma questão difícil para todos nós, especialmente em centros maiores que receberam uma alocação maior”

A escassez tem motivado um esforço cooperativo das partes interessadas no setor de saúde para resolver o problema e, ao mesmo tempo, continuar a oferecer a melhor qualidade possível de atendimento, observou Porten.

“A boa notícia é que a Associação Americana de Urologia se uniu a muitas das nossas sociedades profissionais e à nossa maior organização de defesa dos pacientes – a Bladder Cancer Advocacy Network – para emitir uma declaração para reconhecer a escassez e identificar estratégias sobre como racionar o BCG durante a escassez”, acrescentou Porten.

A AUA e o BCAN fizeram recomendações-chave para os profissionais de saúde em fevereiro (ver Tabela 1). A linha de fundo dessas recomendações é que a BCG deve ser racionada durante uma escassez entre aqueles com doenças de maior risco, em detrimento daqueles que poderiam se beneficiar do seu uso como terapia de manutenção para prevenir a recorrência de doenças.

“Infelizmente, tivemos que priorizar certos pacientes”, disse Chang, que ajudou a desenvolver as recomendações da AUA. Ele descreveu a situação como semelhante ao “racionamento de cuidados”

“A maioria foi um caso de não oferecer BCG aos pacientes que podem se beneficiar dele, mas não tinham doença ativa”, disse Chang. Ele acrescentou que em Vanderbilt, eles têm feito todo o possível para obter BCG, mas têm experimentado fornecimentos apertados do medicamento, o que força as conversas com os pacientes sobre quem recebe o medicamento ou as alternativas.

“Não há respostas certas ou erradas quando confrontados com uma escassez”, disse Chang. “Neste momento, temos sorte de ter acesso ao BCG, mas isso não ajuda muitos pacientes em outros lugares que são merecedores e precisam dele”.

Impacto no atendimento

Arlene O. Siefker-Radtke, MD, professora do departamento de oncologia médica geniturinária do The University of Texas MD Anderson Cancer Center, confirmou que sua instituição experimentou no passado a escassez do BCG Live. Atualmente, porém, a MD Anderson pode atender a sua demanda.

“Os pacientes acham extremamente frustrante quando não conseguem acessar um medicamento como o BCG devido a uma escassez”, disse ela. “Cria estresse indevido em uma situação que já é estressante para eles”

Em sua experiência, pacientes de áreas rurais têm tido problemas para obter o medicamento em suas comunidades e vieram ao MD Anderson como resultado.

“Muitas vezes eles dirigem horas para receber esse tratamento porque ele não está disponível localmente”, disse ela.

MD Anderson empregou algumas das mesmas estratégias para lidar com a BCG Live escassez que são recomendadas pela AUA. Por exemplo, o centro forneceu doses disponíveis para pacientes de alto risco e empregou o que é conhecido como uma “estratégia de menor dose e maior duração”

“Como em outras instituições, temos experimentado uma tremenda dificuldade em obter BCG suficiente para apoiar nossos pacientes que precisam de tratamento para o câncer de bexiga”, disse Chan da USC. “Continuamos a comunicar a escassez de estoque dentro da nossa organização e colaboramos com as equipes de nossos provedores para identificar e priorizar os pacientes que necessitam de tratamento com BCG”, “

Devido à escassez, o centro da Chan tem sido incapaz de fornecer BCG Live aos pacientes que de outra forma seriam indicados para tratamento – inclusive como terapia inicial e de manutenção”.

“Na nossa instituição, estamos priorizando o tratamento com BCG Live para pacientes com câncer de bexiga de alto risco e não invasivo, usando quimioterapia intravesical alternativa para os pacientes que não recebem BCG”, disse Chan.

Foi por volta de outubro de 2018 quando a atual escassez de BCG Live chamou a atenção de Seth Lerner, médico, FACS, diretor de oncologia urológica e do Programa Multidisciplinar de Câncer de Bexiga da Faculdade de Medicina Baylor. Embora ele não tenha tido problemas para obter o BCG Live, ele disse que quase todos os outros urologistas com quem ele fala tiveram uma carência em um momento ou outro, com alguns incapazes de obter o medicamento.

Lerner aconselhou alternativas que espelham muitas das recomendações emitidas pela AUA e pelo BCAN (ver Tabela 2).

“O BCG deve ser priorizado para pacientes com doenças de alto risco”, disse Lerner ao HemOnc Today. “Se eles não têm acesso à BCG, podem usar quimioterapia intravesical – há uma combinação de medicamentos que estamos usando com gemcitabina e docetaxel, por exemplo”

Lerner acrescentou que, quando há escassez, a BCG Live não deve ser administrada a pacientes com doença de baixo risco e que pacientes com doença de risco intermediário podem ser tratados com quimioterapia intravesical usando mitomicina ou gemcitabina.

Even com a disponibilidade de alternativas, dados de Ourfali e colegas, publicados em abril no European Urology Focus, mostraram que a escassez de BCG pode impactar diretamente os resultados dos pacientes.

Os pesquisadores compararam resultados entre 191 pacientes que foram submetidos a ressecção de novembro de 2011 a setembro de 2013, antes da escassez, e 211 ressecados de outubro de 2013 a dezembro de 2016, durante uma escassez.

Significativamente menos pacientes tratados antes da escassez experimentaram recorrência aos 24 meses (16,2% vs. 46,9%; RR = 0,7; IC 95%, 0,6-0,82). Também, mais pacientes tratados durante a escassez foram submetidos à cistectomia (7,1% vs. 1,5%; RR = 4,52; IC 95%, 1,33-15.39), e tiveram custos de tratamento mais elevados, com um impacto financeiro de 783 euros por paciente com um novo diagnóstico de NMIBC durante a escassez.

Uma análise univariada mostrou que receber um curso completo de 1 ano de BCG levou a uma redução de 70% no risco de recidiva (OR = 0.3; 95% IC, 0,17-0,53).

Chang disse que, embora existam alternativas disponíveis, muitas vezes não são tão eficazes.

“Uma alternativa seria uma cirurgia radical mais precoce – portanto, a remoção da bexiga, que para alguns pacientes pode ser muito mais do que eles realmente precisam”, disse ele. “Pode ser a mais segura em termos de cura do câncer, mas está associada a uma morbidade significativa e possíveis efeitos colaterais e complicações”.

Porten disse que ela passa aproximadamente 10 a 15 horas por semana examinando e apresentando alternativas ao BCG Live para seus pacientes, para tranquilizá-los de que existe um plano de reserva e que eles têm outras opções além da cistectomia radical.

“Mesmo para os pacientes de maior risco, estamos tendo que racionar a dose e freqüência do que podemos dar a eles”, disse Porten.

As alternativas oferecidas aos pacientes em seu centro incluem a quimioterapia intravascular e a quimioterapia com agente duplo. Porten descreve essas alternativas como alternativas razoáveis, mas não testadas através de ensaios clínicos da forma como o BCG Live foi testado.

“Essas alternativas definitivamente ajudam muito, mas tem sido estressante para todos os envolvidos”, acrescentou Porten.

Uma solução simples

Embora as razões por trás da escassez do BCG Live sejam multifactoriais, a solução para acabar com a crise parece ser bastante clara.

“É um tratamento de cancro relativamente barato e não é difícil ver porque é que há fornecimentos limitados”, disse Siefker-Radtke. “Operamos em uma economia de mercado. Não sou economista, mas parece que me lembro da minha turma de economia de graduação que existem algumas forças de mercado no trabalho que ditam os preços e a disponibilidade”

Lerner ecoou esta avaliação, e disse que apesar dos esforços de triagem contra a escassez, as forças de mercado continuarão a impulsioná-la enquanto a demanda superar a oferta do medicamento.

“O problema é que a Merck é a única fornecedora da BCG para 70 países, portanto a demanda está impulsionando esta escassez”, disse ele. “Eles aumentaram a sua produção em 100% no último ano ou 2”. Parece … esta é uma questão de oferta e procura.

“Somos todos defensores dos pacientes, por isso gostaria de ver a FDA ser proactiva na tentativa de obter a aprovação de outras estirpes de BCG neste mercado”, acrescentou ele.

Só um fabricante de BCG Live, e apenas uma estirpe aprovada pela FDA para o tratamento do cancro da bexiga, faz com que seja um desafio fornecer o medicamento a todos os que dele beneficiariam, disse Chang.

“Seria certamente útil se houvesse outros fabricantes em apoio à produção para melhor manter a oferta e demanda de BCG”, disse ela.

De acordo com Chang, a AUA está fazendo “todo o possível” para pressionar a Merck e a FDA, e para defender os pacientes com câncer de bexiga.

“Quanto mais imprensa se acumula sobre isso, dizendo que é uma situação insustentável e inaceitável, mais provável será que a Merck comece a produzir mais BCG, e teremos alternativas disponíveis para nós”, disse ele.

Finnes concordou e disse que ter outro fabricante de BCG Live provavelmente aliviaria a escassez, além de proporcionar uma salvaguarda contra futuros problemas de produção.

“Com apenas um único fabricante, se acontecer algo no seu processo de produção que atrase um lote, isso coloca todos em risco de escassez, porque não há mais ninguém para pegar a folga na produção”, disse ela.

Se um centro tem um estoque sólido de medicamentos, é sábio se preparar para uma possível escassez, acrescentou Finnes.

“O que aprendi é que é fundamental estar preparado e garantir que as informações sobre a escassez de medicamentos cheguem aos fornecedores para que eles estejam cientes”, disse ela. “Mantenha contato com aqueles que fazem a encomenda na sua instituição e certifique-se de ter um plano de ação alternativo”.

Finnes disse hoje ao HemOnc que a Clínica Mayo tem atualmente bastante BCG Live em estoque, mas o seu centro tem um plano em vigor caso ocorra uma escassez.

“Nunca sabemos quando isso vai acontecer para nós”, disse ela. “Presumimos que se está acontecendo para todos os outros, então precisamos estar preparados também”. – por Drew Amorosi

Click here to read the , “Are there feasible alternatives to BCG for the effective treatment of bladder cancer?”

Reference:

Ourfali S, et al. Eur Urol Focus. 2019;doi:10.1016/j.euf.2019.04.002.

Para mais informações:

Betty M. Chan, PharmD, BCOP, pode ser contactada em [email protected].

Sam Chang, MD, MBA, pode ser contactada em [email protected].

Heidi D. Finnes, PharmD, BCOP, pode ser contactada em [email protected].

Seth Lerner, MD, FACS, pode ser contactado em [email protected].

Sima P. Porten, MD, MPH, pode ser contactado em [email protected].

Arlene O. Siefker-Radtke, MD, pode ser contactada em [email protected].

Disclosures: Porten relata uma função de consultor com a Photocure. Chan, Chang, Finnes, Lerner e Siefker-Radtke não relatam nenhuma divulgação financeira relevante.

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