Cancer Network falou com Rahul Aggarwal, MD, professor assistente de medicina na Divisão de Hematologia e Oncologia da Universidade da Califórnia em São Francisco. Dr. Aggarwal é especialista no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e de imagem para pacientes com câncer de próstata avançado. Ele e seus colegas publicaram recentemente um estudo que indica que o câncer de próstata neuroendócrino de pequenas células – uma forma mortal de câncer de próstata avançado – é mais comum do que se acreditava anteriormente. O estudo está publicado no Journal of Clinical Oncology.

-Interviewed by Anna Azvolinsky

Cancer Network: Primeiro, antes do seu estudo, o que se sabia sobre a epidemiologia do câncer de próstata no que diz respeito à sua pesquisa? Com que frequência é diagnosticado câncer de próstata em estágio inicial e avançado, e também os cânceres de próstata neuroendócrinos de pequenas células que você examinou no seu trabalho?

Dr. Aggarwal: Obrigado pela pergunta e pela oportunidade de discutir o nosso estudo. Geralmente pensamos que a forma anteriormente descrita de câncer neuroendócrino de pequenas células, o tipo que existe no momento do diagnóstico (o que chamaríamos de novo câncer neuroendócrino de próstata), é uma entidade bastante rara. Houve várias publicações anteriores relatando uma incidência inferior a 1%, portanto, um número bastante pequeno de pacientes com câncer de próstata.

Nós descobrimos em nosso estudo que quando examinamos pacientes já diagnosticados com adenocarcinoma de próstata (o câncer de próstata mais comum) que são posteriormente tratados com uma série de terapias hormonais (um tratamento padrão para o câncer de próstata), o câncer se torna resistente a essas terapias hormonais e se espalha para outras partes do corpo – mais comumente os nódulos ósseos ou linfáticos. Quando fazemos uma biopsia aos tumores que residem nesses novos locais, vemos uma incidência muito maior de câncer de próstata neuroendócrino de pequenas células. Portanto, em nossa publicação no JCO, relatamos uma incidência de 17%. Quando você compara isso com menos de 1% dos casos que você vê no momento do diagnóstico, claramente o câncer de próstata neuroendócrino de próstata de pequenas células associado ou emergente ao tratamento é muito mais comum do que se pensava anteriormente.

Cancer Network: O que fez com que você e os seus colegas examinassem inicialmente a frequência deste cancro da próstata neuroendócrino de pequenas células, que se pretende raro, entre os diagnosticados e tratados para o cancro da próstata?

Dr. Aggarwal: É interessante, porque este esforço original não foi necessariamente orientado para estudar apenas o cancro da próstata neuroendócrino de pequenas células. Era realmente para biopsiar qualquer paciente com um tumor metastático acessível que fosse resistente a hormônios e para entender os mecanismos de resistência: Como é que o câncer de próstata se torna resistente à terapia hormonal, e quais são os próximos alvos terapêuticos que podemos perseguir com essa informação? Então este foi um grande projeto multi-institucional financiado pela Movember, Stand Up 2 Cancer, e a Prostate Cancer Foundation.

Aconteceu que, ao fazermos essas biópsias e termos uma revisão central da patologia delas, estávamos percebendo que estávamos vendo muito mais casos de câncer de próstata neuroendócrino de pequenas células do que esperaríamos ver. Então eu acho que à medida que o projeto cresceu, este tornou-se um dos focos centrais do projeto, para caracterizar a incidência deste tipo de tumor e, claro, para descrever os perfis genético e de expressão gênica destes tumores.

Uma das vantagens do nosso estudo é que nós não tínhamos nenhum critério de pré-seleção; estes não eram pacientes que foram previamente diagnosticados com cânceres neuroendócrinos de próstata de pequenas células. Nós realmente inscrevemos uma série consecutiva de pacientes em todas as instituições, e os critérios eram bastante amplos: você tinha que ter câncer de próstata metastático que tinha se tornado resistente aos hormônios da terapia padrão de diminuição da testosterona. E então inscrevemos pacientes e fizemos uma revisão central de patologia para realmente entender cuidadosamente se, de fato, o tumor parecia ter características neuroendócrinas de células pequenas. Assim, em certo sentido, houve uma abordagem imparcial ou menos tendenciosa, mas provavelmente ainda selecionamos para pacientes que tinham tumores acessíveis para biópsias. Isso pode ter enriquecido para um grupo de pacientes de maior risco; no entanto, dá uma sensação bastante verdadeira da incidência desse tipo de tumor no ambiente resistente aos hormônios.

Cancer Network: Você mencionou que este era um estudo multicêntrico e descreveu os tipos de pacientes inscritos. Há algo mais sobre o desenho do seu estudo que é importante mencionar?

Dr. Aggarwal: O desenho do estudo era para levar homens que tinham estado em terapia hormonal quando o cancro progrediu. Fizemos testes de imagem padrão, que normalmente incluem uma imagem do osso, bem como uma tomografia computadorizada para determinar onde todo o câncer de próstata tinha se espalhado. Em seguida, pedimos a um radiologista intervencionista para realizar biópsias metastáticas do tumor e rever todas as varreduras para determinar se havia um local acessível para a biópsia. Isso, por si só, exigia uma grande quantidade de conhecimentos, especialmente com manchas de câncer no osso.

Histórico, tem sido muito difícil ter acesso a esses tumores no osso porque é apenas um ponto desafiador para a biópsia. Mas, com treinamento e experiência adequados, conseguimos, na maioria das vezes, retirar amostras de tumores destas biópsias metastáticas do osso. E isso realmente nos permite entender a biologia do câncer nesta fase. Então, operacionalmente, os pacientes foram biopsiados na altura em que o seu cancro se tornou resistente às hormonas. Eles foram seguidos posteriormente, e isso foi importante.

Tivemos acompanhamento a cada 3 meses, inclusive para resultados de sobrevida a longo prazo. Isso foi o que nos permitiu captar alguns desses resultados no artigo que publicamos. Capturamos o que os pacientes de terapia subseqüente receberam. Havia a opção, na época, de que as datas futuras dos pacientes fossem submetidas a uma segunda biópsia no momento em que seu câncer se tornasse resistente a qualquer terapia que fosse aplicada. Esse não foi o foco da publicação no JCO, mas é uma fonte contínua de investigação, para realmente analisar pacientes que têm esses valiosos pares de biópsias em dois pontos diferentes no tempo.

Cancer Network: Quais são alguns dos detalhes importantes do que você e seus colegas encontraram quando analisaram os resultados?

Dr. Aggarwal: Acho que há algumas mensagens de take-home. Uma é a que acabamos de falar, que a incidência de cânceres neuroendócrinos de próstata de pequenas células é muito maior do que pensávamos. Isso, por si só, é uma descoberta importante. Em segundo lugar, não havia nenhuma característica clínica particular que se destacasse em termos de encontrar estes cancros neuroendócrinos de próstata de pequenas células – e para mim isso significa que deveríamos pensar amplamente nas biópsias tumorais sempre que um tumor é acessível, para realmente procurar este tipo de tumor no cenário resistente às hormonas metastáticas. Anteriormente as nossas diretrizes de tratamento exigiam a procura deste tipo de câncer quando havia características especiais como manchas de câncer no fígado e outras coisas que ocorrem menos comumente com o câncer de próstata. Os nossos resultados sugerem que deveríamos procurar mais amplamente este tipo de câncer.

A minha outra mensagem é que o outro grande tema emergente no câncer de próstata é que existe um subconjunto de provavelmente 20% a 30% dos pacientes com doença avançada resistente a hormônios que têm mutações nos genes envolvidos na reparação do DNA. São genes como o BRCA, que classicamente pensamos que desempenham um papel em alguns cancros da mama e dos ovários, mas que na realidade também sofrem mutações no cancro da próstata. Uma das nossas principais descobertas foi que a descoberta do câncer de próstata neuroendócrino de pequenas células era quase que mutuamente exclusiva com a descoberta destas mutações de reparação do ADN. Portanto, isto sugere que se pensarmos no câncer de próstata como uma torta inteira, estas podem ser duas fatias separadas da torta: subconjuntos distintos do câncer de próstata.

Quando pensamos em personalizar o tratamento do câncer de próstata, quanto mais pudermos dividir a torta em subconjuntos distintos e tratar os pacientes com base na fatia da torta em que eles caem, acho que é provável que vejamos melhores resultados para os pacientes neste cenário. E então o ponto final é sobre algum do trabalho que fizemos sobre o perfil de expressão gênica: quais genes são ativados ou desativados. Algumas das análises mais sofisticadas do percurso do gene apontaram o caminho para potenciais alvos de tratamento para este grupo de pacientes. Há um trabalho contínuo de acompanhamento do estudo, para desenvolver ensaios clínicos e novos medicamentos particularmente com base nos dados deste estudo. para melhorar os resultados e conduzir ensaios clínicos especificamente para este grupo de pacientes, para ver se podemos ter impacto.

Cancer Network: Algo mais sobre as implicações deste trabalho? O que mais você e seus colegas estão fazendo agora para dar seguimento a esses resultados?

Dr. Aggarwal: Acho que a peça do ensaio clínico é importante aqui. E também a ampliação desses resultados e as implicações além apenas para instituições acadêmicas que têm experiência em fazer esses tipos de biópsias – para realmente encontrar marcadores não-invasivos desta doença. Existem exames de imagem ou de sangue que possam detectar este tipo de câncer de próstata? Isso tornaria o diagnóstico muito mais fácil em vez de ter que fazer biópsias tumorais em cada paciente, porque certamente há muitos pacientes que não têm uma lesão que poderíamos biopsiar.

Então provavelmente faltam pacientes para estudar quando dependemos apenas da biópsia. Há muito trabalho em andamento para realmente entender essa parte, para expandir a detecção para uma população de pacientes mais ampla. Isso seria enormemente benéfico para detectar isso, bem como pensar em como poderíamos acumular pacientes de forma eficiente para os ensaios clínicos. Quanto mais facilmente encontrarmos estes tumores, quanto menos invasivos os encontrarmos, melhor será este tipo de estudos e, em última análise, o impacto nos resultados para este grupo de pacientes.