PMC
Pathologic Features
W kontekście patologii piersi, termin rak brodawkowaty obejmuje morfologicznie heterogenną grupę zmian, z których wszystkie mają wspólny wzorzec wzrostu charakteryzujący się obecnością tętniących, włóknisto-naczyniowych szypułek wyścielonych komórkami nabłonkowymi. Złośliwe nowotwory brodawkowate piersi obejmują szereg mikroskopowo odrębnych zmian, w tym raka przewodowego in situ (ductal carcinoma in situ – DCIS) powstającego w brodawczaku wewnątrzprzewodowym, brodawkowatego DCIS, brodawkowatego raka brodawkowatego, raka brodawkowatego litego i inwazyjnego raka brodawkowatego. Wszystkie złośliwe rozrosty brodawkowate piersi pozbawione są nienaruszonej warstwy komórek mioepitelialnych w obrębie brodawek, co jest ważną cechą pozwalającą na odróżnienie ich od łagodnych brodawczaków wewnątrzprzewodowych.
Łagodnie wyglądające brodawczaki wewnątrzprzewodowe mogą wykazywać obszary proliferacyjne, które spełniałyby kryteria DCIS, gdyby były obserwowane poza kontekstem zmiany brodawkowatej. Te obszary DCIS składają się na ogół z jednolicie wyglądających komórek o niskim lub średnim stopniu aytpii jądrowej, zwykle o litym lub bruzdowatym wzorze wzrostu. Obecnie nie ma powszechnie akceptowanych wytycznych dotyczących diagnozowania brodawczaka z DCIS. Proponowane kryteria obejmują obecność DCIS o wielkości większej niż 3 mm oraz DCIS zajmującego co najmniej jedną trzecią, ale mniej niż 90% powierzchni zmiany brodawkowatej. Zmiany brodawkowate wykazujące cechy atypowe, które nie spełniają tych progów, zostały sklasyfikowane jako brodawczaki atypowe. W przeciwieństwie do tego, inni opowiadają się za rozpoznaniem DCIS powstającego w brodawczaku, niezależnie od wielkości i rozległości zajętego obszaru.
Brodawczakowaty DCIS charakteryzuje się obecnością włóknisto-naczyniowych frontów wyścielonych nabłonkiem nowotworowym (ryc. 1). Cechy leżącego u podłoża istniejącego wcześniej łagodnego brodawczaka nie są obecne. Nabłonek wyściełający składa się zwykle z monomorficznych, warstwowych komórek kolumnowych; można jednak zaobserwować również proliferacje lite, prążkowane lub mikropapilarne. Jądra są zwykle niskiego lub średniego stopnia. Brodawki są pozbawione komórek mioepitelialnych, choć podobnie jak w innych typach morfologicznych DCIS, warstwa mioepitelialna jest zachowana na obrzeżach przewodu. Zmiany są często wieloogniskowe i obwodowe w rozmieszczeniu.
Rak brodawkowaty DCIS.
Rak brodawkowaty zlokalizowany centralnie, znany również jako wewnątrzprzewodowy rak brodawkowaty, jest terminem używanym do opisania samotnej, centralnie zlokalizowanej złośliwej proliferacji brodawkowatej obejmującej torbielowato poszerzony przewód. Histologicznie zmiana jest dobrze odgraniczona, z przewodem otoczonym grubą włóknistą torebką (ryc. 2). Przewód jest wypełniony smukłymi włóknisto-naczyniowymi szypułami pozbawionymi komórek mioepitelialnych. Można zaobserwować różne wzorce proliferacji nabłonka, w tym warstwowe komórki wrzecionowate, układy cribriform i lite. Typowy dla tych zmian jest niski lub średni stopień jądrowy, rzadko obserwuje się atypię jądrową wysokiego stopnia. Chociaż morfologicznie są dobrze odgraniczone i tradycyjnie uważane za odmianę DCIS, badania immunohistochemiczne nie wykazały konsekwentnie obecności warstwy komórek mioepitelialnych na obrzeżach zamkniętych raków brodawkowatych. Brak komórek mioepitelialnych doprowadził niektórych badaczy do stwierdzenia, że wiele enkapsulowanych raków brodawkowatych nie jest zmianami in situ, ale raczej rakami inwazyjnymi o histologii węzłowej. Inni autorzy uważają jednak, że raki brodawkowate zamknięte najlepiej uznać za raki in situ pomimo braku otaczających je komórek mioepitelialnych, opierając się na stwierdzeniu nienaruszonej błony podstawnej, na co wskazuje ekspresja kolagenu typu IV, na obrzeżach większości raków brodawkowatych zamkniętych, a także na wykazanym klinicznie łagodnym zachowaniu tych zmian.
Rak brodawkowaty zamknięty (intracystyczny).
Mniejszość raków brodawkowatych zamkniętych może być związana z komponentem raka inwazyjnego (invasive carcinoma arising in an encapsulated papillary carcinoma). Komponent inwazyjny charakteryzuje się wyglądem naciekowym z rozszerzeniem poza torebkę włóknistą zmiany i związaną z tym reakcją zrębu (ryc. 3). Obszary inwazyjne na ogół nie wykazują cech brodawkowatych, ale raczej wykazują morfologię inwazyjnego raka przewodowego, nieokreślonego w inny sposób. W przypadku raków brodawkowatych z towarzyszącą inwazją, aby zapobiec nadmiernemu leczeniu, obecnie zaleca się określanie stopnia zaawansowania wyłącznie na podstawie wielkości komponentu inwazyjnego, bez uwzględniania komponentu zamkniętego guza. W takich okolicznościach, aby uniknąć pomyłek i zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne, można preferować podawanie tylko wielkości jednoznacznego inwazyjnego ogniska raka przy stawianiu ostatecznego rozpoznania; na przykład „inwazyjny rak przewodowy, nieokreślony inaczej (x cm), powstający w połączeniu z otulonym rakiem brodawkowatym.”
Zasłonięty rak brodawkowaty z komponentem inwazyjnym.
Solidny rak brodawkowaty pojawia się mikroskopowo jako dobrze odgraniczone, gęsto komórkowe, ekspansywne guzki komórek nabłonkowych (Rysunek 4). Komórki nowotworowe są owalne lub wrzecionowate, wykazują atypię jądrową od niskiego do średniego stopnia i mają monotonny wygląd (rysunek 5). Wiele przypadków wykazuje cechy neuroendokrynne charakteryzujące się argyrofilią i immunoreaktywnością dla chromograniny A. Powszechnie stwierdza się również obecność wewnątrzkomórkowej i zewnątrzkomórkowej mucyny. Pomimo braku dyskretnych struktur brodawkowatych, zwykle obserwuje się leżącą u podłoża sieć włóknisto-naczyniową, co przemawia za klasyfikacją zmiany jako brodawkowatej, pomimo jej litego wyglądu morfologicznego. Co ciekawe, choć początkowo sądzono, że guzkowy wygląd litego raka brodawkowatego jest wynikiem proliferacji komórek nowotworowych w dużych lub poszerzonych przewodach, badania immunohistochemiczne wykazały w niektórych przypadkach brak komórek mioepitelialnych na obrzeżach guzków. Podobnie jak w przypadku enkapsulowanego raka brodawkowatego, widoczny brak komórek mioepitelialnych w podgrupie litych raków brodawkowatych wywołał sugestię, że lite raki brodawkowate mogą reprezentować guzy inwazyjne z przesuwającymi się granicami, a nie wyłącznie zmiany wewnątrzprzewodowe in situ. Rakom litym brodawkowatym często towarzyszą obszary raka inwazyjnego. Komponent inwazyjny najczęściej objawia się jako rak śluzowaty lub neuroendokrynny, choć można zaobserwować również inne typy histologiczne raka inwazyjnego.
Rak brodawkowaty lity, małe powiększenie.
Rak brodawkowaty lity, pośrednie powiększenie.
Termin invasive papillary carcinoma jest zarezerwowany dla naciekających raków piersi wykazujących morfologię wyłącznie brodawkowatą i należy go odróżnić od innych złośliwych zmian brodawkowatych opisanych wcześniej. Tak zdefiniowane, inwazyjne raki brodawkowate są niezwykle rzadkie. Raki brodawkowate zamknięte i lite nie są obecnie klasyfikowane jako raki brodawkowate inwazyjne, chociaż, jak wcześniej omówiono, podgrupa tych guzów może reprezentować raki o niskim stopniu złośliwości wykazujące ekspansywny typ inwazji. Inwazyjny rak brodawkowaty nie powinien być mylony z inwazyjnym rakiem mikropapilarnym, który jest odrębną jednostką kliniczną i patologiczną. W przeciwieństwie do inwazyjnego raka brodawkowatego, inwazyjny rak mikropapilarny morfologicznie pozbawiony jest prawdziwych rdzeni włóknisto-naczyniowych i charakteryzuje się komórkami nowotworowymi ułożonymi w lite gniazda lub kanaliki otoczone przezroczystymi przestrzeniami (ryc. 6). Odróżnienie inwazyjnego raka brodawkowatego od raka mikropapilarnego ma istotne implikacje kliniczne, ponieważ ten ostatni jest uważany za agresywną postać raka sutka, często związaną z inwazją naczyń limfatycznych i przerzutami do pachowych węzłów chłonnych.
Inwazyjny rak mikropapilarny.
Patologiczna charakterystyka zmian brodawkowatych piersi opiera się przede wszystkim na względach morfologicznych. W szczególności utrata komórek mioepitelialnych w obrębie brodawek włóknistych jest najważniejszą cechą pozwalającą na identyfikację złośliwych rozrostów brodawkowatych i ich oddzielenie od łagodnych brodawczaków wewnątrzprzewodowych. Komórki mioepitelialne są jednak często trudne do wykrycia w rutynowych preparatach barwionych hematoksyliną i eozyną. W związku z tym immunohistochemia jest często wykorzystywana jako uzupełnienie oceny obecności i rozmieszczenia komórek mioepitelialnych w brodawkowatych nowotworach piersi. Brodawczaki wykazują wyraźne, jednolite zabarwienie komórek mioepitelialnych w obrębie brodawek składowych zmiany, jak również otaczających obwód przewodu w sposób przylegający (Rycina 7). W przeciwieństwie do tego, złośliwe rozrosty brodawkowate na ogół nie wykazują immunohistochemicznej ekspresji antygenów związanych z komórkami mioepitelialnymi w obrębie wyrostków brodawkowatych, chociaż w przypadkach DCIS powstających w obrębie istniejącego wcześniej łagodnego brodawczaka wewnątrzprzewodowego mogą być obecne ogniskowe lub plamiste obszary immunoreaktywności. Komórki mioepitelialne nie są konsekwentnie wykrywane w obwodowych aspektach DCIS brodawkowatego, enkapsulowanego raka brodawkowatego i litego raka brodawkowatego, a częściowe, nieciągłe lub nieobecne barwienie może być obserwowane w tych szczególnych zmianach (Rycina 8). Istnieje szereg markerów identyfikujących komórki mioepitelialne, z których najbardziej przydatne to kalponina, łańcuch ciężki miozyny mięśni gładkich i p63. Poszczególne markery wykazują różną czułość, a także wykazują różne stopnie reaktywności krzyżowej z typami komórek innymi niż komórki mioepitelialne, takimi jak miofibroblasty zrębu, perycyty i komórki mięśni gładkich naczyń, co może potencjalnie komplikować interpretację pozytywnego barwienia. Większość laboratoriów stosuje więc panel kilku markerów komórek mioepitelialnych przy ocenie trudnych zmian brodawkowatych.
Brodawczak wewnątrzprzewodowy. Immunohistochemia dla kalponiny dekoruje komórki myoepitelialne w brodawkowatych brodawkach wewnętrznych i otaczających przewód.
Brodawkowaty DCIS. Immunohistochemia P63 wykazuje nieciągłe barwienie wzdłuż obwodu przewodu. W obrębie brodawek nie wykrywa się komórek mioepitelialnych.
W immunohistochemicznej ocenie zmian brodawkowatych piersi wykorzystano również przeciwciała skierowane przeciwko keratynom o dużej masie cząsteczkowej, w tym keratynie 5/6, keratynie 14 i 34βE12. Markery te są szczególnie przydatne w kontekście odróżniania zwykłej hiperplazji przewodowej w łagodnym brodawczaku wewnątrzprzewodowym od brodawczaka z DCIS i litego raka brodawkowatego. Obszary zwykłej hiperplazji przewodowej w brodawczaku charakteryzują się zazwyczaj silnym zabarwieniem większości komórek nabłonka w mozaikowym wzorze, podczas gdy w przeciwieństwie do tego, złośliwe rozrosty brodawkowate wykazują zmniejszoną lub nieobecną ekspresję keratyn o wysokiej masie cząsteczkowej metodami immunohistochemicznymi. Ostatnio zasugerowano, że ocena ekspresji receptora estrogenowego (ER) może być użytecznym uzupełnieniem barwienia keratyn o dużej masie cząsteczkowej. W jednym z badań serię 82 biopsji rdzeniowych ze zmian brodawkowatych poddano analizie immunohistochemicznej. W tej serii, kombinacja barwienia ER-low/keratyna 5-high charakteryzowała brodawczaki nieatypowe, podczas gdy wzór barwienia ER-high/keratyna 5-hlow był częściej obserwowany w aiptycznych zmianach brodawkowatych. W kohorcie walidacyjnej obejmującej 30 próbek brodawek, 29 przypadków zostało prawidłowo sklasyfikowanych przy użyciu tego schematu.