As might be expected, the majority of these 50 clinical trials are early phase trials, primarily Phase I trials designed to evaluate tolerability and safety and not to assess efficacy as later stage trials do. Z 50 prób wspieranych przez CIRM, 36 jest albo Fazą I albo Fazą I/II, które są próbami , które mogą zintegrować planowanie i przejście od Fazy I do Fazy II. Większość badań fazy I wspieranych przez CIRM jest zaprojektowana w taki sposób, aby do badania została zakwalifikowana mała liczba uczestników, od 6 do 18 pacjentów, ale jest kilka badań, w których bierze udział aż 57, 112 lub nawet 156 pacjentów. Kilka z badań wspieranych przez CIRM przeszło do fazy II, a cztery rozpoczęły rekrutację do fazy III. Te ostatnie badania to badanie BrainStorm Cell Therapeutics (NY, USA) dotyczące stwardnienia zanikowego bocznego, badanie Medeor Therapeutics (CA, USA) dotyczące choroby nerek oraz jedna z dwóch kandydujących terapii firmy Humacyte (NC, USA) dotycząca niewydolności nerek.

Dwa badania fazy III zostały zamknięte. Firma Caladrius Biosciences (NJ, USA) przerwała badania w ramach III fazy eksperymentalnej terapii czerniaka skóry, rzekomo z powodów biznesowych. Również ImmunoCellular Therapeutics (CA, USA) zawiesiła badania III fazy nad terapią na raka mózgu glioblastoma, podobno z braku powodów finansowych. Ponieważ badania III fazy muszą objąć większą liczbę pacjentów niż wcześniejsze fazy, są one znacznie droższe. Wiele badanych produktów zawodzi na tym etapie, określanym czasem jako „dolina śmierci”, ze względu na koszty finansowe i trudności w zapisaniu wystarczającej liczby pacjentów. Nawet jeśli CIRM otrzyma drugą rundę finansowania przez wyborców, zabraknie mu środków, aby w pełni pokryć koszty fazy III badań klinicznych, które wcześniej wspierał, i będzie potrzebował partnerstwa od innych fundatorów.

CIRM zainwestował w prace nad komórkami macierzystymi prowadzone zarówno przez instytucje akademickie, jak i małe firmy biotechnologiczne w Kalifornii. Chociaż 91% wszystkich dotychczasowych funduszy CIRM zostało przyznanych instytucjom akademickim, znaczna liczba wspieranych przez CIRM badań klinicznych jest prowadzona przez małe firmy biotechnologiczne. CIRM udzielił dotacji lub pożyczek 16 takim firmom na przeprowadzenie badań klinicznych z komórkami macierzystymi, a sześć z tych firm otrzymało wsparcie CIRM na przeprowadzenie dwóch badań klinicznych.

Ale chociaż kampania na rzecz Proposition 71 podkreślała potrzebę publicznego finansowania rozwoju terapii z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych, tylko pięć z badań klinicznych, które CIRM wsparł do tej pory, testowało terapie kandydujące pochodzące z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych. Żadne z badań klinicznych wspieranych przez CIRM nie ocenia jak dotąd terapii kandydujących opracowanych z ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych, które po raz pierwszy opracowano po referendum.

Pierwszym badaniem klinicznym sfinansowanym przez CIRM w 2011 roku było badanie I fazy firmy Geron Corporation oceniające GRNOPC1, terapię kandydującą wywodzącą się z ludzkich zarodkowych komórek macierzystych, stosowaną w leczeniu ciężkich urazów rdzenia kręgowego. Jednak po wstrzyknięciu GRNOPC1 pięciu pacjentom, u których najwyraźniej nie wystąpiły żadne poważne działania niepożądane ani dowody na odrzucenie GRNOPC1 przez układ odpornościowy, nawet po odstawieniu leku immunosupresyjnego, firma Geron wstrzymała badanie. W oświadczeniu, firma twierdziła, że jej decyzja była motywowana niedoborem kapitału i niepewnymi warunkami ekonomicznymi, a nie brakiem obietnicy terapii komórkami macierzystymi. Niedawno mianowany dyrektor generalny Geron, który najwyraźniej miał inny zestaw priorytetów niż jego poprzednik, wskazał, że firma zdecydowała się skupić na swoich nowatorskich terapiach nowotworowych, które były bardziej zaawansowane w rozwoju. Geron ostatecznie sprzedał swoje badania nad komórkami macierzystymi i własność intelektualną firmie Asterias Biotherapeutics (CA, USA), innej małej firmie biotechnologicznej z siedzibą w Kalifornii. Asterias otrzymała również fundusze od CIRM, na badania fazy I/IIa z rozszerzoną liczbą pacjentów oraz zgodę od US FDA na testy na większej liczbie typów urazów rdzenia kręgowego. Asterias leczy obecnie 25 pacjentów bez poważnych skutków ubocznych i z zachęcającymi wynikami.

Inna dotacja CIRM dla terapii opartej na ludzkich embrionalnych komórkach macierzystych trafiła do badaczy z Uniwersytetu Południowej Kalifornii na I fazę prób z terapią testowaną na związane z wiekiem suche zwyrodnienie plamki żółtej, popularny cel badaczy zajmujących się pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi. Dwie inne nagrody zostały przyznane firmie Viacyte, Inc. (CA, USA) za dwa badania nad terapią dla cukrzycy typu 1. Viacyte testuje obecnie terapię opartą na ludzkich embrionalnych komórkach macierzystych w celu zastąpienia utraconych komórek beta u osób z cukrzycą. Terapia jest podawana poprzez umieszczenie jej w małej torebce, która jest przeszczepiana pod skórę pacjenta, aby chronić ją przed układem odpornościowym.

Można zapytać, dlaczego CIRM, który został rzekomo ustanowiony w celu promowania badań nad embrionalnymi komórkami macierzystymi, wsparł tak niewiele badań klinicznych z pluripotencjalnymi komórkami macierzystymi. Moje nieformalne rozmowy z pracownikami CIRM w czerwcu 2018 r. potwierdziły, że CIRM był otwarty, a nawet entuzjastyczny, aby finansować badania i próby kliniczne z terapiami opracowanymi z ludzkich embrionalnych komórek macierzystych, gdy miał taką możliwość. Biorąc pod uwagę swoje zasoby, CIRM był w stanie sfinansować wszystkie obiecujące propozycje przedłożone do rozpatrzenia, a najwyraźniej przytłaczająca większość tych propozycji dotyczyła terapii opracowanych z dorosłych komórek macierzystych, z których wiele było przeznaczonych do terapii nowotworowych. Tak więc, najprostszym wyjaśnieniem jest to, że CIRM nie otrzymał opcji finansowania dodatkowych badań klinicznych pluripotencjalnych komórek macierzystych.

Also Proposition 71 instruuje CIRM do maksymalnego wykorzystania zasobów poprzez nadanie priorytetu badaniom komórek macierzystych z największym potencjałem dla terapii i lekarstw . W ciągu 15 lat od Proposition 71 został przyjęty, były obiecujące postępy w leczeniu raka, edycji genu, immunoterapii i terapii genowej, które nie były przewidywane w 2004 roku. Wiele z 45 innych badań klinicznych otrzymujących wsparcie CIRM zawiera te innowacje. Poza wykorzystaniem dorosłych komórek macierzystych różnych typów pochodzących od pacjentów i dawców, z których niektóre zostały zmodyfikowane genetycznie, badania kliniczne finansowane przez CIRM obejmują również przeciwciała, chimeryczne receptory antygenowe (terapeutyki CAR-T), rodzaj immunoterapii nowotworowej, białka, nukleazy z palcem cynkowym, sztuczny enzym restrykcyjny, inżynierię do celowania w specyficzne sekwencje DNA, przeciwciała monoklonalne i leki zaprojektowane w celu zwiększenia lub zmniejszenia aktywności komórek.

Aby podać kilka przykładów innowacyjnych terapii ocenianych w badaniach klinicznych wspieranych przez CIRM, Uniwersytet w San Francisco (CA, USA) ma I fazę badań klinicznych z wykorzystaniem krwiotwórczych komórek macierzystych ze szpiku matki do leczenia dzieci w łonie matki z talasemią alfa major, zaburzeniem krwi, które prawie zawsze jest śmiertelne. BrainStorm Cell Therapeutics (CA, USA) rozpoczyna badanie III fazy z wykorzystaniem mezenchymalnych komórek macierzystych pobranych z własnego szpiku kostnego pacjentów i zmodyfikowanych w laboratorium w celu zwiększenia produkcji czynników neurotropowych wspierających i chroniących neurony u pacjentów z ALS. Uniwersytet Kalifornijski w San Diego testuje przeciwciało cirmtuzumab w celu wyłączenia białka, a tym samym spowolnienia wzrostu białaczki i uczynienia jej bardziej wrażliwą na leki przeciwnowotworowe. Uniwersytet Stanforda (CA, USA) prowadzi nabór pacjentów do badania nad białaczką z raka B-komórkowego z zastosowaniem terapii komórkowej CAR-T, która polega na wyizolowaniu własnych komórek T-immunologicznych pacjenta, a następnie inżynierii genetycznej w celu rozpoznania białka na powierzchni komórek nowotworowych, co powoduje ich zniszczenie. Capricor, Inc. (CA, USA) zakończyła badanie II fazy dla pacjentów z chorobą serca związaną z dystrofią mięśniową Duchenne’a z wykorzystaniem komórek dawcy pochodzących z serca. City of Hope (CA, USA) prowadzi nabór pacjentów do badania I fazy, w którym zmodyfikowane nukleazami palca cynkowego autologiczne hematopoetyczne macierzyste komórki progenitorowe wraz z eskalowanymi dawkami busalfanu będą stosowane u pacjentów z HIV/AIDS. Angiocrine Bioscience, Inc. (CA, USA), której CIRM przyznał 50. nagrodę za badanie kliniczne, planuje przetestować genetycznie modyfikowane komórki pochodzące z krwi pępowinowej, aby sprawdzić, czy mogą one pomóc w złagodzeniu lub przyspieszeniu powrotu do zdrowia po toksycznych skutkach ubocznych chemioterapii u osób poddawanych leczeniu chłoniaka i innych agresywnych nowotworów krwi i układu chłonnego.

Refleksje

Co profil pierwszych 50 badań klinicznych CIRM ujawnia na temat postępu w dziedzinie komórek macierzystych? Profil badań klinicznych wspieranych przez CIRM wskazuje, że dziedzina pluripotencjalnych komórek macierzystych rozwija się wolniej niż przewidywało wielu zwolenników Propozycji 71 w 2004 roku, którzy zakładali, że badania nad ludzkimi embrionalnymi komórkami macierzystymi szybko doprowadzą do odkrycia nowych terapii. Niestety, rozgłos wokół pluripotencjalnych komórek macierzystych często wyolbrzymiał pozytywne twierdzenia i minimalizował trudności związane z przekładaniem pluripotencjalnych komórek macierzystych na terapie. Powolny postęp w rozwoju terapii genowej powinien był stanowić przestrogę. W latach 1989-2015 na całym świecie zakończono, prowadzono lub rozpoczęto 2335 badań klinicznych terapii genowej, ale dopiero w 2012 roku pierwsza terapia genowa została zatwierdzona w UE, a w 2017 roku FDA zatwierdziła terapię genową do stosowania w USA . Ludzkie embrionalne komórki macierzyste zostały po raz pierwszy wyprowadzone w 1998 roku, a ludzkie indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste początkowo odkryte w 2007 roku. Pierwsze badanie kliniczne z wykorzystaniem ludzkich zarodkowych komórek macierzystych rozpoczęło się w 2009 roku. Dlatego też niewielka liczba terapii opartych na komórkach pluripotentnych dostępnych w Kalifornii nie jest zaskakująca. Jednak prawdopodobnie zmieni się to w najbliższej przyszłości.

Dobrą wiadomością jest to, że postęp w zakresie wprowadzania terapii opartych na pluripotencjalnych komórkach macierzystych do badań klinicznych jest dokonywany zarówno w Kalifornii, jak i gdzie indziej. Przeprowadzona w 2018 roku analiza ostatnich trendów badań klinicznych opartych na ludzkich pluripotencjalnych komórkach macierzystych udokumentowała 29 takich badań z terapeutykami pochodzącymi z ludzkich embrionalnych komórek macierzystych, odbywających się we Francji, Chinach, Brazylii, Izraelu, Brazylii, Wielkiej Brytanii, Kanadzie, Korei i USA. Zidentyfikowano również trzy badania kliniczne oparte na ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych, które były prowadzone w Japonii, Australii i Wielkiej Brytanii. W ubiegłym roku rozpoczęto dodatkowe badania z wykorzystaniem pluripotencjalnych komórek macierzystych, z których kilka wykorzystuje indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste, w tym badania w Japonii dla różnych zastosowań oraz badanie w UC San Diego Health wykorzystujące indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste do terapii raka jelita grubego. Japonia, która ma system warunkowego zatwierdzenia produktów medycyny regeneracyjnej, przyznała jednemu produktowi leczenia indukowanymi komórkami macierzystymi warunkowe zatwierdzenie .

Analiza wszystkich aktywnych grantów CIRM na czerwiec 2019 r. z wykazu na swojej stronie internetowej wskazuje, że CIRM ma wiele projektów badawczych dotyczących pluripotencjalnych komórek macierzystych w swoim rurociągu. CIRM dzieli swoje kategorie finansowania na kilka kategorii w zależności od etapu rozwoju. Spośród projektów na etapie odkrycia incepcji, które CIRM sfinansował w styczniu 2019 r., Dziewięć wykorzystywało dorosłe komórki macierzyste, dziewięć zatrudniało indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste, trzy badały terapie z wykorzystaniem ludzkich zarodkowych komórek macierzystych, jeden projekt obejmował bezpośrednie programowanie, a podejście jednego zespołu badawczego polegało na połączeniu ludzkich zarodkowych komórek macierzystych i indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych. Łącznie, 13 z 23 projektów na etapie inception discovery badało potencjalne terapie opracowane z pluripotencjalnych komórek macierzystych.

Kolejny etap zaawansowania badań, etap quest discovery, miał podobny profil. Osiem z grantów wykorzystywało jakąś formę dorosłych komórek macierzystych, ale większa była liczba projektów badających zastosowania pluripotencjalnych komórek macierzystych. W tej kategorii było osiem proponowanych terapii pochodzących z ludzkich embrionalnych komórek macierzystych. Kolejnych siedmiu sponsorów poszukiwało terapii z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych, a trzech łączyło dwa rodzaje pluripotencjalnych komórek macierzystych. Pozostałe inicjatywy na etapie odkrycia badały zastosowanie przeciwciał monoklonalnych, enkapsulowanych wzbogaconych klastrów beta, nanocząsteczek i bezpośredniego programowania.

CIRM-supported therapeutic translation research projects were equally divided between those using adult stem cells and pluripotent stem cells. Liczby były cztery projekty dorosłych komórek macierzystych, dwie inicjatywy pochodzące z ludzkich embrionalnych komórek macierzystych i dwie wykorzystujące ludzkie indukowane pluripotentne komórki macierzyste.

Późne projekty przedkliniczne etapu przypuszczalnie na progu ubiegania się o zatwierdzenie FDA były podobnie równo podzielone między projekty dorosłych i pluripotentnych komórek macierzystych. Tutaj liczby były dwie aplikacje dorosłych komórek macierzystych i po jednej ludzkich zarodkowych komórek macierzystych i ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych.

Wniosek

Teraz 15 lat po przyjęciu Proposition 71 CIRM przygotowuje się do zwrócenia się do mieszkańców Kalifornii o kolejne 5 miliardów dolarów na wsparcie rozwoju dziedziny komórek macierzystych. Jeśli CIRM otrzyma drugą rundę finansowania od wyborców z Kalifornii w 2020 roku, będzie dobrze przygotowany do kontynuowania swojej roli lidera w dziedzinie komórek macierzystych. Ponadto, będzie w stanie odegrać główną rolę w doprowadzeniu serii terapii opartych na pluripotencjalnych komórkach macierzystych przez proces badań klinicznych i miejmy nadzieję, że przynajmniej niektóre z nich otrzymają zatwierdzenie FDA.

.