PMC
Pathologic Features
In de context van de pathologie van de borst omvat de term papillair carcinoom een morfologisch heterogene groep laesies, die alle een groeipatroon gemeen hebben dat gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van arborescente fibrovasculaire stengels die bekleed zijn met epitheliale cellen. Kwaadaardige papillaire neoplasma’s van de borst omvatten een aantal microscopisch verschillende laesies, waaronder ductaal carcinoma in situ (DCIS) dat ontstaat in een intraductaal papilloma, papillair DCIS, ingekapseld papillair carcinoom, vast papillair carcinoom en invasief papillair carcinoom. Alle kwaadaardige papillaire proliferaties van de borst missen een intacte myoepitheliale cellaag binnen de papillen, een belangrijk kenmerk dat het mogelijk maakt ze te onderscheiden van goedaardige intraductale papillomen.
Overigens goedaardig ogende intraductale papillomen kunnen proliferatieve gebieden vertonen die aan de criteria voor DCIS zouden voldoen als ze buiten de context van een papillaire laesie werden waargenomen. Deze DCIS-gebieden bestaan over het algemeen uit uniform ogende cellen met een lage of gemiddelde graad van nucleaire aytpia, gewoonlijk met een solide of cribriform groeipatroon. Momenteel zijn er geen universeel aanvaarde richtlijnen voor de diagnose van een papilloma met DCIS. Voorgestelde criteria zijn onder meer de aanwezigheid van DCIS van meer dan 3 mm en DCIS dat ten minste een derde maar minder dan 90% van de papillaire laesie beslaat. Papillaire laesies met atypische kenmerken die niet aan deze drempels voldoen, zijn geclassificeerd als atypische papillomen. Anderen pleiten daarentegen voor het stellen van de diagnose DCIS in een papilloom, ongeacht de grootte of de omvang van het betrokken gebied.
Papillair DCIS wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van fibrovasculaire haarden die bekleed zijn met neoplastisch epitheel (Figuur 1). Kenmerken van een onderliggend preëxistent benigne papilloma zijn niet aanwezig. Het bekledingsepitheel bestaat meestal uit monomorfe, gelaagde cilindrische cellen; vaste, cribriformale of micropapillaire proliferaties kunnen echter ook worden waargenomen. De nuclei zijn gewoonlijk van lage of middelmatige graad. De papillae zijn verstoken van myoepitheelcellen, hoewel net als bij andere morfologische types DCIS, een myoepitheellaag aanwezig blijft aan de periferie van het betrokken kanaal. De laesies zijn vaak multifocaal en perifeer verspreid.
Papillair DCIS.
Ingekapseld papillair carcinoom, ook bekend als intracystisch papillair carcinoom, is de term die wordt gebruikt om een solitaire, centraal gelegen kwaadaardige papillaire proliferatie te beschrijven waarbij een cystisch verwijde duct betrokken is. Histologisch is de laesie goed begrensd, met de betrokken ductus omgeven door een dik fibreus kapsel (figuur 2). De ductus is gevuld met slanke fibrovasculaire stengels zonder myoepitheelcellen. Er kunnen verschillende patronen van epitheliale proliferatie worden waargenomen, waaronder gelaagde spindelcel-, cribriformale en solide arrangementen. Lage of middelhoge nucleaire graad is typisch voor deze laesies, waarbij hoge graad nucleair atypisch zelden wordt waargenomen. Hoewel ze morfologisch goed afgelijnd zijn en traditioneel beschouwd worden als een variant van DCIS, hebben immunohistochemische studies de aanwezigheid van een myoepitheliale cellaag aan de periferie van ingekapselde papillaire carcinomen niet consistent kunnen aantonen. De afwezigheid van myoepitheliale cellen heeft sommige onderzoekers ertoe gebracht te suggereren dat veel ingekapselde papillaire carcinomen geen in situ laesies zijn, maar eerder invasieve carcinomen met een omsloten nodulaire histologie. Andere auteurs zijn echter van mening dat ingekapselde papillaire carcinomen het best worden beschouwd als in situ carcinomen ondanks de afwezigheid van omliggende myoepitheliale cellen op basis van de vondst van een intact keldermembraan, zoals aangetoond door collageen type IV expressie, aan de periferie van de meerderheid van de ingekapselde papillaire carcinomen, evenals het aangetoonde klinisch indolente gedrag van deze laesies.
Ingekapseld (intracystisch) papillair carcinoom.
Een minderheid van de ingekapselde papillaire carcinomen kan geassocieerd zijn met een component van invasief carcinoom (invasief carcinoom ontstaan in een ingekapseld papillair carcinoom). De invasieve component wordt gekenmerkt door een infiltratieve verschijning met uitbreiding voorbij het fibreuze kapsel van de laesie en een geassocieerde stromale reactie (figuur 3). Invasieve gebieden vertonen in het algemeen geen papillaire kenmerken, maar veeleer de morfologie van een invasief ductaal carcinoom, niet anders gespecificeerd. In gevallen van ingekapselde papillaire carcinomen met geassocieerde invasie, wordt momenteel aanbevolen de stadiëring alleen te baseren op de grootte van de invasieve component, zonder rekening te houden met de ingekapselde component van de tumor, om overbehandeling te voorkomen. Om verwarring te voorkomen en een passende klinische behandeling te verzekeren, kan men er in dergelijke omstandigheden de voorkeur aan geven alleen de grootte van het ondubbelzinnige invasieve carcinoom te rapporteren bij het stellen van een definitieve diagnose; bijvoorbeeld, “invasief ductaal carcinoom, niet anders gespecificeerd (x cm), ontstaan in associatie met een ingekapseld papillair carcinoom.”
Ingekapseld papillair carcinoom met een invasieve component.
Ingekapseld papillair carcinoom verschijnt microscopisch als goed omgeschreven, dichtcellige, expansieve knobbeltjes van epitheelcellen (figuur 4). De neoplastische cellen zijn ovaal of spoelvormig, vertonen een lage tot middelhoge graad nucleaire atypie, en hebben een monotoon uiterlijk (figuur 5). Veel gevallen vertonen neuro-endocriene kenmerken, gekenmerkt door argyrofilie en immunoreactiviteit voor chromogranine A. Geassocieerd intracellulair en extracellulair mucine is ook een veel voorkomende bevinding. Hoewel er geen afzonderlijke papillaire structuren aanwezig zijn, wordt er meestal een onderliggend fibrovasculair stromaal netwerk waargenomen, wat de classificatie van de laesie als papillair ondersteunt, ondanks zijn solide morfologisch uitzicht. Interessant is dat, hoewel aanvankelijk werd gedacht dat de nodulaire verschijning van papillair carcinoom het gevolg was van prolifererende neoplastische cellen in grote of verwijde kanalen, immunohistochemische studies in sommige gevallen de afwezigheid van myoepitheelcellen aan de periferie van de nodules hebben aangetoond. Net als bij ingekapseld papillair carcinoom heeft de duidelijke afwezigheid van myoepitheelcellen in een subset van solide papillaire carcinomen de suggestie gewekt dat solide papillaire carcinomen invasieve tumoren met duwende grenzen kunnen vertegenwoordigen, in plaats van zuiver in situ intraductale laesies. Vaste papillaire carcinomen gaan vaak gepaard met geassocieerde gebieden van invasief carcinoom. De invasieve component manifesteert zich meestal als een mucineus of neuro-endocrienachtig carcinoom, hoewel ook andere histologische types van invasief carcinoom kunnen worden waargenomen.
Solid papillair carcinoom, lage vergroting.
Solid papillair carcinoom, intermediaire vergroting.
De term invasief papillair carcinoom is gereserveerd voor infiltrerende borstcarcinomen die een uitsluitend papillaire morfologie vertonen, en moet worden onderscheiden van de andere kwaadaardige papillaire laesies die eerder zijn beschreven. Als zodanig gedefinieerd zijn invasieve papillaire carcinomen uiterst zeldzaam. Ingekapselde en vaste papillaire carcinomen worden momenteel niet als invasieve papillaire carcinomen geclassificeerd, hoewel, zoals eerder besproken, een subset van deze tumoren laaggradige carcinomen kan vertegenwoordigen die een expansieve vorm van invasie vertonen. Invasief papillair carcinoom mag niet worden verward met invasief micropapillair carcinoom, dat een klinisch en pathologisch afzonderlijke entiteit is. In tegenstelling tot invasief papillair carcinoom ontbreken bij invasief micropapillair carcinoom morfologisch echte fibrovasculaire kernen, en worden zij gekenmerkt door neoplastische cellen die zijn gerangschikt in vaste nesten of tubuli, omgeven door heldere ruimten (figuur 6). Het onderscheid tussen invasief papillair en micropapillair carcinoom heeft relevante klinische implicaties, aangezien dit laatste wordt beschouwd als een agressieve vorm van mammacarcinoom die vaak gepaard gaat met lymf-vasculaire invasie en axillaire lymfekliermetastasen.
Invasief micropapillair carcinoom.
Pathologische karakterisering van papillaire laesies van de borst is voornamelijk gebaseerd op morfologische overwegingen. Met name het verlies van myoepitheelcellen binnen de fibrovasculaire papillen is het belangrijkste kenmerk voor de identificatie van kwaadaardige papillaire proliferaties en hun scheiding van goedaardige intraductale papillomen. Myoepitheelcellen zijn echter vaak moeilijk te onderscheiden op routinematig met hematoxyline en eosine gekleurde preparaten. Daarom wordt immunohistochemie vaak gebruikt als hulpmiddel om de aanwezigheid en de verspreiding van myoepitheelcellen in papillaire neoplasma’s van de borst te evalueren. Papillomen vertonen een duidelijke, uniforme kleuring van myoepitheelcellen binnen de samenstellende papillen van de laesie en rondom de periferie van de betrokken ductus op een aaneengesloten wijze (figuur 7). Bij kwaadaardige papillaire proliferaties ontbreekt daarentegen in het algemeen de immunohistochemische expressie van met myoepitheelcellen geassocieerde antigenen binnen de papillaire processen, hoewel focale of fragmentarische gebieden van immunoreactiviteit aanwezig kunnen zijn in gevallen van DCIS die ontstaan binnen een reeds bestaand goedaardig intraductaal papilloma. Myoepitheelcellen worden niet consequent gedetecteerd aan de perifere aspecten van papillair DCIS, ingekapseld papillair carcinoom en solide papillair carcinoom, en bij deze specifieke laesies kan partiële, discontinue of afwezige kleuring worden waargenomen (figuur 8). Er zijn een aantal markers die myoepitheliale cellen identificeren, waarvan calponine, gladde spiermyosine zware keten en p63 de nuttigste zijn. De individuele merkers vertonen een variabele gevoeligheid en vertonen ook een verschillende mate van kruisreactiviteit met andere celtypes dan myoepitheelcellen, zoals stromale myofibroblasten, pericyten en vasculaire gladde spiercellen, wat de interpretatie van positieve kleuring kan bemoeilijken. De meeste laboratoria gebruiken daarom een panel van verschillende myoepitheliale celmerkers bij de evaluatie van moeilijke papillaire laesies.
Intraductaal papilloma. Immunohistochemie voor calponine versiert myoepitheliale cellen in de intraluminale papillaire fronds en rondom de betrokken duct.
Papillaire DCIS. P63 immunohistochemie toont discontinue kleuring langs de periferie van de ductus. Binnen de papillae worden geen myoepitheelcellen gedetecteerd.
Antilichamen gericht tegen keratinen met een hoog moleculair gewicht, waaronder keratine 5/6, keratine 14 en 34βE12, zijn ook gebruikt bij de immunohistochemische beoordeling van papillaire laesies van de borst. Deze markers zijn bijzonder nuttig bij het onderscheiden van gewone ductale hyperplasie in een goedaardig intraductaal papilloma van papilloma met DCIS en vast papillair carcinoom. Gebieden van gebruikelijke ductale hyperplasie in een papilloma worden gewoonlijk gekenmerkt door een sterke kleuring van de meerderheid van de epitheelcellen in een mozaïekpatroon, terwijl daarentegen kwaadaardige papillaire proliferaties een verminderde of afwezige expressie van keratines met een hoog moleculair gewicht vertonen door middel van immunohistochemische methoden. Onlangs is gesuggereerd dat evaluatie van de expressie van de oestrogeenreceptor (ER) ook een nuttige aanvulling kan zijn op de keratinekleuring met hoog moleculair gewicht. In één studie werd een reeks van 82 kernbiopsieën van papillaire laesies onderworpen aan immunohistochemische analyse. In deze serie kenmerkte een combinatie van ER-laag/keratine 5-hoog kleuring de niet-atypische papillomen, terwijl een patroon van ER-hoog/keratine 5-laag kleuring vaker werd waargenomen in ayptische papillaire laesies. In een validatiecohort met 30 papillaire specimens, werden 29 gevallen correct geclassificeerd met behulp van dit schema.