Tabel I.

Antimicrobieel	Inhibitoir	Bacteriedodend
Doxycycline(voorkeursmiddel)	Uitstekend	Uitstekend
Rifampin	Goed	Zo vaak
ChloramphenicolGentamicin	Weak	Minimaal of geen
FluoroquinolonenBeta-lactamsCarbepenemsTrimethoprim-sulfamethoxasoleClindamycineErythromycineAzithromycine	Minimaal of geen	Neen

IDSA-aanbevelingen voor de behandeling van humane granulocytaire anaplasmose

Er zijn geen formele IDSA-aanbevelingen voor de behandeling van HME, maar de HGA-aanbevelingen zouden evenzeer van toepassing moeten zijn (zie tabel II).

Tabel II.n

2. Geef vervolgens een overzicht van andere belangrijke therapeutische modaliteiten.

• De gebruikelijke ondersteunende zorg gaat gepaard met antibiotische therapie bij gehospitaliseerde patiënten.

• Meerdere tot ernstige complicaties kunnen optreden bij maximaal 1/3 van de volwassenen die met HME in het ziekenhuis worden opgenomen. Complicaties komen vaker voor bij immuungecompromitteerde patiënten (bijv. HIV) en ouderen. Gemelde complicaties omvatten:

  Meningoencephalitis

  ARDS

  Toxic-shock-achtige stoornis

  Hemophagocytic lymphohistiocystosis (HLH)

  Disseminated intravascular coagulation (DIC)

  Acute nierinsufficiëntie

  Myocarditis

  Gastro-intestinale bloedingen

  Hepatitis

  Rhabdomyolysis

  Pancreatitis

• De meeste van deze complicaties kunnen ook optreden bij anaplasmose, maar met een lagere frequentie.

• Bij ongecompliceerde infecties is de reactie op de therapie doorgaans snel (deferescentie in 24-48 uur). Als deferescentie uitblijft, moet de diagnose worden heroverwogen.

• Bijna de helft van alle patiënten bij wie de verdenking bestaat dat ze een van deze infecties hebben, wordt in het ziekenhuis opgenomen. Het sterftecijfer bedraagt 3% voor ehrlichiose en 0,5-1,0% voor anaplasmose.

• Risicofactoren voor een gecompliceerde, uitgebreide of fatale infectie zijn:

  Vroege leeftijd

  Immunosuppressie

  HIV (vooral bij CD4 lymfocytenaantal <200/ml)

  Monoklonale gammopathie-asplenie

Voeg hier wat-als-scenario’s toe:

• Als een patiënt in het endemische gebied voor ehrlichiose een petechiale huiduitslag ontwikkelt, overweeg dan Rocky Mountain Spotted Fever als een alternatieve diagnose. Van ehrlichiose is bekend dat deze een petechiënuitslag veroorzaakt, maar niet een uitslag waarbij de handpalmen en voetzolen betrokken zijn. Het onderscheid tussen de infecties is meer academisch dan praktisch, aangezien beide infecties effectief worden behandeld met doxycycline. Andere diagnostische overwegingen kunnen zijn: meningokokkemie, groep A streptokokkeninfectie bij kinderen, overweldigende pneumokokken- (of andere) sepsis bij een asplenisch persoon en atypische enterovirale infecties.

• Een patiënt in een endemisch gebied voor anaplasmose kan ook gelijktijdig de ziekte van Lyme of (veel minder waarschijnlijk) babesiose hebben. Ook op deze entiteiten moet worden getest. Patiënten die met rifampine worden behandeld, worden niet gedekt voor de bijkomende ziekte van Lyme. Als co-infectie met Lyme wordt vastgesteld, moet een behandeling die specifiek is voor het stadium van de ziekte van Lyme aan het schema worden toegevoegd.

De geografische verspreiding van gevallen wordt bepaald door de verspreiding van teken. Twee soorten van deze ziekteverwekkers (Ehrlichia chaffeensis en E. ewingii) worden voornamelijk overgedragen door de beet van Amblyomma americanum (de Lone Star-teek). E. chaffeensis kan ook worden overgebracht door Dermacentor variabilis (de Amerikaanse hondenteek).

Anaplasma phagocytophilum wordt overgebracht door Ixodes scapularis, de vector van de ziekte van Lyme, aan de oostkust van de V.S. en de Upper Midwest, en I. pacificus aan de westkust. De geografische verspreiding van deze tekensoorten in de V.S. is aangegeven in Figuur 3 en Figuur 4. EML wordt ook overgebracht door Ixodes teken, maar is tot nu toe alleen waargenomen in de mid-westelijke gebieden waar Lyme wordt overgedragen.

Figuur 3.

Figuur 4.

Humane ehrlichiose

De geschatte incidentie van ehrlichiose in de VS was ongeveer 2,5 per miljoen inwoners in 2010. Een analyse van 4.613 gevallen tussen 2008 en 2012 suggereert echter dat een recentere schatting van de incidentie van E. chaffeensis 3,2 per miljoen personen is. De hoogste incidentiecijfers komen voor bij personen ouder dan 50 jaar, maar dit zou een vertekening van de vaststelling kunnen weerspiegelen, aangezien de oudere leeftijdsgroepen ook een grotere kans hebben op een ernstigere infectie. De incidentiecijfers variëren sterk tussen endemische en niet-endemische staten. De incidentiecijfers in Oklahoma, Missouri, Virginia en Arkansas varieerden van 19,4 tot 30,9 per miljoen persoonsjaren; terwijl de incidentie in 6 westelijke staten van de V.S. 0 was. De meeste gevallen doen zich voor tussen mei en september, maar infecties die in de zuidelijke staten worden opgelopen kunnen een langer seizoen hebben vanwege het warmere klimaat waarin teken zich kunnen voeden. Het percentage ziekenhuisopnames voor E. chaffeensis gevallen was 57%; het totale sterftecijfer was 1% maar was 4% bij kinderen <5 jaar. Er waren 55 gevallen van E. ewingii (incidentie= 0,04 per miljoen personen-yrs.). Zevenenzeventig procent van deze gevallen werd in het ziekenhuis opgenomen; er waren geen sterfgevallen.

Human Anaplasmosis

De geschatte incidentie van anaplasmose in de VS was ongeveer 6,1 per miljoen inwoners in 2010. Een herhaalde studie van gevallen tussen 2008-2012 suggereerde een nationale incidentie van 6,3 per miljoen personen. De percentages in Minnesota en Wisconsin bedroegen echter respectievelijk 97,3 en 79,1 per miljoen persoonsjaren. Achtentachtig procent van de gemelde gevallen doet zich voor in slechts 6 Amerikaanse staten (New York, Connecticut, Rhode Island, Massachusetts, Wisconsin, en Minnesota.). Actief toezicht op de ziekte bij de mens in een regio rond Lyme, Connecticut, gaf incidentiecijfers te zien van 24-51 per 100.000 inwoners per jaar. De meeste infecties doen zich voor tussen mei en november, met juni als piekmaand. Net als bij ehrlichiose komen de hoogste incidentiecijfers voor bij personen ouder dan 50 jaar. In de endemische staten is 10-50% van de gevangen Ixodes teken drager van Anaplasma spp. Bovendien, omdat Amblyomma americanum ook in het zuiden van New England voorkomt, blijkt 8-12% van deze teken ook drager te zijn van E. chaffeensis.

Steken zijn de vectoren van ehrlichiose en anaplasmose, maar zij zijn geen reservoir (zoals zij dat zijn voor Rocky Mountain Spotted Fever). Dit komt omdat deze ziekteverwekkers bij teken niet transovarieel worden overgedragen, d.w.z. dat moederteken de infecties niet via hun eitjes aan hun nakomelingen doorgeven. De infectie wordt transstadiaal doorgegeven, d.w.z. van het ene stadium van metamorfose naar het volgende. Het praktische gevolg van deze regeling voor de epidemiologie is dat de teek die de infectie op de mens overdraagt, zich eerst met een besmet reservoirdier moet voeden voordat zij in haar volgende metamorfosestadium besmettelijk zal zijn voor de mens. Bijvoorbeeld, een Ixodes scapularis nimf kan een mens besmetten als zij tijdens het vorige seizoen een maaltijd heeft genomen van een reservoommuis.

Uit dierstudies is bekend dat A. phagocytophilum pas wordt overgedragen van een besmette teek op een zoogdiergastheer nadat de teek is aangehecht en zich gedurende 24-48 uur heeft gevoed. Het is aannemelijk dat het zich voeden de replicatie van het infecterende organisme en de afscheiding ervan in het speeksel van de teek op gang brengt. Aangenomen wordt dat Ehrlichia op soortgelijke wijze wordt overgedragen. Het gevolg van deze vertraagde overdracht is dat het vroegtijdig verwijderen van de teek de overdracht van de infectie kan onderbreken, zoals ook het geval is bij de ziekte van Lyme.

• Ehrlichiose: In Tennessee bleek uit een seroprevalentiestudie dat 12,5% van de bewoners antilichamen had tegen E. chaffeensis.

• Anaplasmose: In Wisconsin bleek uit een seroprevalentiestudie dat 14,9% van de bewoners zonder voorgeschiedenis van tekenbeten antilichamen had tegen Anaplasma phagocytophilum.

Al deze infecties zijn zoönosen. Er zijn talrijke ehrlichia en anaplasma’s die uitsluitend pathogeen zijn voor dieren en niet voor mensen. Sommige zijn belangrijke veterinaire ziekteverwekkers. De verwantschap van de humane pathogenen met dieren wordt weergegeven in tabel III.

Tabel III.n

Welke pathogenen zijn verantwoordelijk voor deze ziekte?

Tabel III. Oorzaken van humane ehrlichiose en anaplasmose

Ehrlichiae en anaplasma’s zijn obligate intracellulaire ziekteverwekkers en kunnen zich alleen in levende cellen vermeerderen.

Na injectie van de ziekteverwekker in de bloedbaan door de infecterende teek, komen ehrlichia en anaplasma via een endocytische route in de doelwitleukocyten terecht. Zij bevinden zich in een membraangebonden endosoom in de gastheercel. Het endosoom rijpt wat betreft de insluiting van bepaalde late endosomale markers op het membraan, maar het is niet normaal verzuurd. Het traject van het geïnfecteerde endosoom versmelt niet met lysosomen, en het stelt de organismen vermoedelijk in staat voedingsstoffen te verwerven en zich binnen de cel te vermenigvuldigen. Deze met organismen gevulde endosomen creëren het uiterlijk van morula in de cel die van diagnostische waarde zijn wanneer zij worden gezien in gekleurde bloeduitstrijkjes.

Bij veel patiënten (vooral de immuungecompromitteerden) correleert de ernst van de ziekte met de omvang van de bacteriëmie en het aantal morula-bevattende cellen. Dit is echter niet altijd het geval, en fatale gevallen hebben zich voorgedaan zonder aantoonbare morula in het bloed of beenmerg. Bij ernstige ziekte kunnen lymfohistiocytaire infiltraten optreden zonder beschadiging van de bloedvaten of trombose. Plaatselijke necrose is waargenomen in de lever, milt en lymfeknopen. Diffuse bloedingen kunnen zich over meerdere weefsels uitstrekken. Alveolaire bloedingen of beschadigingen kunnen in de longen optreden, samen met interstitiële pneumonitis en oedeem.

Aangenomen wordt dat celgemedieerde immuniteit nodig is om deze intracellulaire infectie op te ruimen. Een effectieve immuunrespons bestaat uit de aanmaak van Ehrlichia-specifieke IFN-gamma-producerende CD4-cellen, cytotoxische CD8-cellen, en Ehrlichia-specifieke antilichamen. Experimenten in inteeltmuizen verduidelijken het relatieve belang van deze elementen. Inteeltmuizen die TLR-4 missen hebben een vertraagde klaring van de ziekteverwekker, en stammen die MHC klasse II moleculen missen kunnen de ziekteverwekker helemaal niet klaren. Dit suggereert dat CD4 lymfocyten nodig zijn om de infectie te klaren, een stelling die consistent is met de observatie van ernstige, ongecontroleerde infectie bij patiënten met AIDS.

Een geschiedenis van een tekenbeet is nuttig wanneer aanwezig, maar de melding van een beet bij een koortsige patiënt is waarschijnlijk geassocieerd met de grootte van de bijtende teek. Amblyomma americanum is een veel grotere teek dan Ixodes scapularis, en een beet door een volwassen teek zal veel minder snel over het hoofd worden gezien. Nimfale Ixodes teken daarentegen worden gemakkelijk aangezien voor vlekken, vooral bij oudere patiënten bij wie de huid vaker gepigmenteerde vlekken vertoont die helpen om de nimfale teek te verbergen. Bijgevolg komen tekenbeten vaker voor in gebieden met endemische HME dan in de regio’s waar HGA wordt verworven.

Preventie van tekenbeten is de beste manier om deze ziekten te voorkomen. Zeker, het vroegtijdig verwijderen van teken na aanhechting kan de kans op transmissie verminderen, maar dit is niet zo zeker dat dit gunstig is als het vermijden van tekenaanhechting in het geheel. Beschermende kleding en afweermiddelen zijn essentieel. Kleding kan worden bespoten met producten op basis van permethrin, zoals Permanone®, om te voorkomen dat teken op kleding komen. Toepassing van DEET op blootgestelde delen van de huid is effectief, evenals sommige derivaten van eucalyptusolie.

De ontwikkeling van een vaccin tegen ehrlichiae is belemmerd door genetische diversiteit in haar buitenste membraaneiwitten. Recente experimenten met muizen hebben aangetoond dat immunisatie met het P28 buitenmembraaneiwit van E. chaffeensis resulteert in duurzame T- en B-celreacties die bescherming bieden tegen challenge. Of dit immunogeen kan worden benut voor een effectief menselijk vaccin is nog een open vraag.

Profylactische antibiotische therapie na een tekenbeet wordt niet aanbevolen als routinematige strategie.

Wormser, GP, Dattwyler, RJ, Shapiro, ED. “The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 43. 2006. pp. 1089-1134. (Bevat een bespreking van de beweegredenen voor behandeling van anaplasmose in verschillende behandelingsgroepen en beoordeling van beschikbaar bewijs.)

Biggs, HM, Behravesh, CB, Bradley, KK. “Diagnosis and management of tickborne rickettsial diseases: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis – United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals”. MMWR Recommendations and Reports. vol. 65. 2016. pp. 1-44. (Bevat CDC-aanbevelingen voor diagnose en behandeling van door teken overgebrachte ziekten in het algemeen en met specifieke secties gewijd aan Ehrlichia en Anaplasma.)

Rand, JV, Tarasen, AJ, Kumar, J. “Intracytopplasmic granulocytic morulae counts on confirmed cases of ehrlichiosis/anaplasmosis in the Northeast”. Am J Clin Pathol. vol. 141. 2014. pp. 683-86. (Veertien gevallen van anaplasmose gediagnosticeerd door PCR of serologie lieten perifere uitstrijkjes onderzoeken. 11 (78,6%) werden positief bevonden voor morulae door 100 granulocyten te tellen. Wanneer 200 granulocyten werden onderzocht, werden alle 14 gevallen gediagnosticeerd.)

Maurin, M, Bakken, JS, Dumler, JS. “Antibiotische gevoeligheden van () stammen uit verschillende geografische gebieden in de Verenigde Staten”. Antimicrob Ag Chemother. vol. 47. 2003. pp. 413-415. (Een representatieve studie van de gevoeligheid voor antibiotica, waarbij HL-60 cellen worden gebruikt om de isolaten te kweken. Deze studie toont de dramatische superioriteit van doxycycline ten opzichte van de meeste andere antibiotica in vitro aan en geeft extra rechtvaardiging om het als het geneesmiddel van keuze te beschouwen.)

Dumler, JS, Madigan, JE, Pusterla, N, Bakken, JS. “Ehrlichiosis in humans: epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment”. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. S45S51(Groot onderzoek naar de klinische kenmerken en complicaties van 471 gevallen van monocytische ehrlichiose en 700 gevallen van granulocytische anaplasmose.)

Hamburg, BJ, Storch, GA, Micek, ST, Kollef, MH. “Het belang van een vroege behandeling met doxycycline bij menselijke ehrlichiose”. Medicine. Vol. 87. 2008. pp. 53-60. (Een retrospectieve cohortanalyse van PCR-positieve patiënten in het Barnes-Jewish Hospital in St. Louis waarin de klinische impact wordt geanalyseerd van behandeling binnen 24 uur na ziekenhuisopname versus vertraagde aanvang van de therapie.)

Paddock, CD, Folk, SM, Shore, GM. “Infections with and in persons coinfected with human immunodeficiency virus”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. pp. 1586-1594. (In deze studie werden alle 6 sterfgevallen onder de 20 in deze studie veroorzaakt door E. chaffeensis en alle sterfgevallen deden zich voor bij patiënten met CD4 lymfocytentellingen <200/mm3. Slechts 2 van de 4 patiënten met E. ewingii werden in het ziekenhuis opgenomen, wat wijst op een geringere virulentie van deze laatste ziekteverwekker.)

Ratnasamy, N, Everett, ED, Roland, WE. “Manifestatie van het centrale zenuwstelsel bij menselijke ehrlichiose”. Clin Infect Dis. vol. 23. 1996. pp. 314-319. (Een overzicht van 21 patiënten van het University of Missouri Hospital en elders bij wie het CZS zich manifesteerde en de liquor werd onderzocht – een beknopt ervaringsoverzicht dat nuttig kan zijn voor artsen die in deze setting lumbaalpuncties verrichten.)

Johnsom, DKH, Schiffman, EK, David, JP. “Menselijke infectie met Ehrlichia muris-achtige ziekteverwekker, Verenigde Staten, 2007-2013”. Emerg Inf Dis. vol. 21. 2015. pp. 1794-99. (De enige analyse van 69 gevallen gediagnosticeerd en gekarakteriseerd door PCR en serologie. Het jaarlijkse aantal ontdekte gevallen steeg in elk jaar van de studie. Deze studie toonde aan dat morulae in geen van de positieve gevallen werden gezien, mogelijk te wijten aan de vertraagde herkenning van de Ehrlichia-soort.)

ICD-10-CM codes

A77.41: Ehrlichia chaffeensis

Rechtstreeks converteert naar: 2015 ICD-9-CM 082.41 Ehrlichia chaffeensis

A77.49: Ehrlichiose, overig

Omgezet naar: 2015 ICD-9-CM 082.49 Andere ehrlichiose

A77.40: Ehrlichiose, niet gespecificeerd (omvat anaplasmose)

Rechtstreeks omgezet naar: 2015 ICD-9-CM 082.40 ehrlichiose, niet gespecificeerd