Abstract

アルプラゾラムにメラトニンを加えた場合の前投薬効果が、どちらかの薬剤単独と比較して優れているかどうかを検証した。 不安のVisual Analogue Score（VAS）が3以上の成人患者80名（ASA 1&2）を，標準的な麻酔の90分前に，アルプラゾラム0.5 mgとメラトニン3 mgの併用錠剤，アルプラゾラム0.5 mg，メラトニン3 mg，またはプラセボをランダムに経口投与する前向き二重盲検プラセボ対照試験で割り付けを行った。 主要評価項目は、前投薬後15分、30分、60分における不安および鎮静スコアの変化、および24時間後に評価したときに各時点で示した5枚の絵について記憶を喪失した患者の数であった。一元配置分散分析、フリードマン反復測定分散分析、クラスカル・ウォリスおよびカイ二乗検定が関連するものとして用いられた。 併用薬は60分後にベースラインから不安VASの最大減少（3（1.0-4.3））を生じさせた（）。 前投薬から60分後の各時点における鎮静スコアおよび提示された絵を認識できなかった患者数は、併用薬とアルプラゾラム単剤で同程度であった。 アルプラゾラムにメラトニンを添加すると、いずれかの薬剤単独またはプラセボと比較して、優れた抗不安作用が得られた。 メラトニンの添加は、アルプラゾラム単剤の鎮静スコアや健忘効果を悪化させることはなかった。 この試験はClinicalTrials.govに登録、承認、公開された。 識別番号 NCT01486615.

1. はじめに

ベンゾジアゼピン系薬剤は，手術に臨む患者の抗不安，健忘，鎮静をもたらす最も一般的な術前投薬の一つである。 ベンゾジアゼピン系は、逆説的に睡眠中の覚醒、不穏、二日酔いのエピソードを増加させることが報告されている。 ベンゾジアゼピン系の抗精神病薬であるアルプラゾラムは、ミダゾラム、ロラゼパム、ジアゼパムのようなこのグループの他の前投薬よりも抗不安選択性が高い。 また、覚醒エピソードを示すことが報告されている。

Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine), a endogenous pineal hormone when gave oral as premedicant, also results in preoperative anxiolysis and sedation .

Melatonin は、内因性の松果体ホルモンで、前投薬として経口的に投与すると手術前の抗不安と鎮静をもたらす。 また、認知・精神運動能力や回復の質も損なわない。 その抗不安、鎮静、催眠、鎮痛、抗炎症、抗酸化、chronobiotic特性は、魅力的な代替前投薬として区別する。

ベンゾジアゼピンは、おそらく睡眠中の覚醒のエピソードの増加、落ち着きのなさやハングオーバー効果を示すために内因性メラトニン濃度の抑制に関連している . 我々は、アルプラゾラムと外因性メラトニンを併用することにより、アルプラゾラムによる覚醒を抑制し、術前ストレスを改善するために熟睡を促すことができるのではないかと考えた。 我々の知る限り、術前投薬としてメラトニンとアルプラゾラムの併用が評価されたことはない。 そこで我々は、アルプラゾラムにメラトニンを加えることが、アルプラゾラムまたはメラトニン単独よりも前投薬として有利かどうかを評価するために、この前向き無作為二重盲検プラセボ対照要因試験を計画した

2. 方法

施設の研究倫理委員会の承認と各患者の書面によるインフォームドコンセントを得た後、腹腔鏡下胆嚢摘出術で全身麻酔を予定している18歳から65歳のASA1および2の不安VASスコアが3以上の患者80名を対象に検討した。 鎮痛剤、鎮静剤、抗てんかん剤、抗うつ剤を服用している患者、肥満（BMI 28以上）、精神神経疾患、試験薬に対するアレルギー歴のある患者は除外された

患者は、同意を得るまで隠されていたコンピュータ生成乱数の助けを借りて、各20人の4群のいずれかに割り当てられた。 グループ1では、アルプラゾラム（0.5 mg）とメラトニン（3 mg）の組み合わせの錠剤が投与されました。 グループ2の患者にはアルプラゾラム（0.5mg）を投与した。 グループ3の患者はメラトニン（3mg）を投与された。 グループ4の患者には、同様の外観のプラセボ錠が投与された。 すべての患者は、手術の約90分前に、一口の普通の水とともに1錠だけ受け取った。

手術の1日前の麻酔前の診察で、すべての患者は研究の性質と使用される様々な尺度について説明された。 10cmのVisual Analogue Scale (VAS)を用いて不安レベルを評価した。 VASの不安尺度の極値は、0端が「不安なし」、10cm端が「これまでにないほどひどい不安」と表記した。 鎮静度は5段階評価（0＝覚醒、1＝声に覚醒、2＝優しい触覚刺激で覚醒、3＝強い触覚刺激で覚醒、4＝反応なし）、方向性は3段階評価（0＝なし、1＝時間または場所のどちらかで方向性、2＝両方で方向性）であった。 記憶力については、5種類の単純な絵と2つの出来事の想起を評価した。 使用する絵は裏に連番をつけ、表に名前を印刷した。

手術の約90分前に、各患者は静かな部屋に連れて行かれた。 非侵襲的な血圧、心拍数、呼吸数、SpO2がモニターされた。 その後、薬物投与の10分前に絵1（皿の上のカップ）、直前に絵2（果物）をそれぞれ見せた。 その後、患者管理およびデータ収集に関与していない治験責任医師が、群分けに従って試験薬を15mLの普通水とともに経口摂取させた。 投与直前と投与15分後，30分後，60分後に不安感，鎮静感，志向性のスコアを評価した。 手術室では、静脈内アクセスを確保し、メペリジン1mg/kgを静脈内投与した。 その後、リドカイン20mgをボーラス投与し、プロポフォールを100mL/hで注入ポンプから言語命令に対する反応消失と睫毛反射消失が認められるまで静脈内投与した。 ベクロニウム0.1mg/kgとイソフルラン（酸素）を投与し、十分な麻酔深度を維持した。 挿管後，換気量を調節し，正常カプニアを維持した． 必要に応じてメペリジン（0.1 mg/kg）およびベクロニウム（0.02 mg/kg）を増量して注射した。 術後鎮痛のため，ジクロフェナクナトリウム75 mgを手術終了15分前に緩徐に静脈内投与した。 手術終了後，ネオスチグミン（50 μgm/kg），グリコピロレート（10 μgm/kg）を静脈内投与し，残存筋麻痺を回復させた。 回復室では，フェイスマスクによる酸素投与（6L/min），心拍数・呼吸数・非侵襲的血圧・SpO2のモニタリングなど，術後の標準的なケアを行った． 術後24時間以内に吐き気，嘔吐，めまい，頭痛，不穏などの症状が出現しないか観察した。術後の吐き気や嘔吐の治療にはオンダンセトロン（4 mg）をゆっくりと静脈内投与した。 また、見せられた5枚の絵について自由に思い出してもらうようにした。 次に、最初に見せた5枚の絵と新しい5枚の絵（馬、靴、自転車、象、虎）を混ぜて、手術前に見せた絵を認識させた。

主要評価項目は、前投薬後の各時点における不安、鎮静、志向性スコアの変化と、24時間後に5枚の絵の記憶が喪失している患者数であった。 副次的評価項目は、今後必要であれば同じ前投薬の投与を希望した患者数であった

2.1. 統計解析＜9615＞＜3962＞試験開始前に、不安VASのベースラインからの減少が実験群で50％、プラセボ群で4％という仮定に基づき、パワー分析（, 0.05; , 0.10 ）により各群16名のサンプルサイズが決定された。 脱落例とデータ分布の正規性からのずれを補正するため、各群20例を調査した。

データはKolmogorov-Smirnov検定を用いて正規分布の検定を行った。 群間の差異を明らかにするため、正規分布の継続データには一元配置分散分析（ANOVA）を、カテゴリーデータにはカイ二乗検定を用いた。 不安と鎮静のスコアは正規分布ではないため、ノンパラメトリックな統計手法で分析された。 フリードマン反復測定分散分析に続いて、ボンフェローニ補正を伴うウィルコクソン検定が、異なる時点間の値のグループ内比較に用いられた。 Kruskal Wallis検定とMann Whitney検定によるポストホック多重比較は、各時点での群間比較に使用した。 パラメトリックデータは平均値±SDで、ノンパラメトリックデータは中央値（四分位範囲）で表した。 < 0.05の値を有意とした。

3. 結果

110人の患者の適格性が評価され、98人が不安VAS≧3であった。 前投薬後2時間まで観察した登録患者80名のうち，手術室の時間が限られていたため，5名は手術が延期された。 これらの患者は当日退院し，前投薬から24時間後の評価には間に合わなかった（図1）。 4群の患者の人口統計学的特徴および周術期パラメータは同等であった（表1）。

表1

3.1. 不安に関する報告

メラトニンとアルプラゾラム、アルプラゾラム、メラトニン}では、プラセボを除くすべての群で、様々な時点においてベースラインと比較してVAS不安スコアが有意（ ）に低下した 、）。 (図2）。 ボンフェローニ補正によるWilcoxon検定（効果は有意水準0.0167で報告）により、これらの群内差は、3群すべてにおいてベースラインに対して30分と60分でのみ有意であることが明らかになった。

群間で比較すると、ベースラインからの不安VASの減少は、前投薬後60分でのみ有意差があった , . この知見を追跡するために，ボンフェローニ補正を行ったMann Whitney検定（有意水準0.01で報告された効果）が用いられた。 不安VASの減少量{中央値（四分位範囲）}は、併用薬投与群{3（1.0-4.3）cm}とプラセボ群{0（0-1.7）cm}でのみ有意差があった。 , ) (図2）。

3.2. 鎮静に関する報告

鎮静スコアは、プラセボを含む全ての群 , メラトニンとアルプラゾラム併用群 , アルプラゾラム群 , メラトニン群}で、様々な時点においてベースラインと比較して有意に増加した , ）。 (図2）。 この発見を追跡するために、ボンフェローニ補正をかけたWilcoxon検定が適用された。したがって、すべての効果は0.0167の有意水準で報告されている。 鎮静スコアのベースラインに対する増加は、プラセボでは60分のみで有意であったが、他の3群では前投薬後30分と60分の両方で有意差があった。

鎮静スコア{中央値（四分位範囲）}を群間で比較すると、前投薬後60分でのみ有意差があった 、。 この所見を追跡するために，ボンフェローニ補正を加えたMann Whitney検定（有意水準0.00714で効果を報告）が用いられた。 この差は、併用薬投与群{1（1.0-1.75）}とプラセボ投与群{0（0-1）}の間でのみ有意であった。 ) 、併用薬投与群{1 (1.0-1.75)} とメラトニン投与群{0.5 (0-1), ) の間でも同様であった。 鎮静スコアの詳細は表 2 に示すとおりである。

3.3. オリエンテーションの報告

前投薬後15分、30分、60分の時点で全例がオリエンテーションスコア2であった

3.4. 健忘症の報告

前投薬後60分に表示された絵を認識できなかった症例は、メラトニン投与群、プラセボ投与群（各2例）に比べ、併用薬投与群、アルプラゾラム投与群（各9例）で多く見られた（）。 2つの事象に対する健忘は、アルプラゾラムとメラトニンの併用投与群で最大となったことが注目された。 しかし、1つの事象（手術室への移動）においてのみ、併用薬投与群（5例（26％））とプラセボ投与群（0例）の間で統計的に有意な差が認められた（表3）。

3． 患者の認識

わからないという1人を除いて、アルプラゾラムとメラトニンの併用投与を受けた患者は全員、今後も同じ前投薬が望ましいと述べている。 アルプラゾラム群2名（11％）、メラトニン群5名（25％）、プラセボ群6名（33％）が今後、他の前投薬に変更することを表明した。 安全性プロファイル

吐き気、嘔吐、めまい、頭痛、落ち着きのなさの発生を報告した人の数に群間の統計的な違いはなかった（表1）。 議論

我々は、メラトニンアルプラゾラム併用がどちらかの薬物単独よりも大きく不安レベルを低減することを発見しました。 3種類の前投薬はいずれもプラセボよりも早く患者を眠らせることができた。 前投薬の併用はアルプラゾラムよりも鎮静を悪化させなかった。 メラトニンとアルプラゾラムの併用とアルプラゾラムの単独投与では健忘症が顕著であった。 メラトニンとアルプラゾラムの併用投与を受けた患者のほぼ全員が、将来も同じ前投薬を希望した。 3種類の前投薬はすべて、術後24時間まで観察された副作用の点で安全であった。

ベンゾジアゼピンは、術前の不安を軽減するために手術前に最もよく使われる前投薬である。 ベンゾジアゼピン系は、神経伝達物質であるγアミノ酪酸（GABA）の作用を増強し、鎮静、抗不安、健忘、筋弛緩、抗痙攣作用を示す。 ベルギーの研究では、日帰り手術を予定している患者において、アルプラゾラム（0.5 mg）の経口投与は、前投薬後60分から90分で、プラセボと比較して有意なレベルの鎮静（鎮静VAS mm）をもたらした 。 我々の患者では，アルプラゾラムは前投薬から60分後にプラセボよりも高い鎮静効果を示したが，その差は統計的に有意ではなかった． しかし、アルプラゾラムを投与された患者は、プラセボよりも30分早く鎮静状態に陥った。 夜間睡眠時にその濃度が高くなる。 1-5mgのメラトニンを経口投与すると、観察された内因性夜間レベルの10-100倍の血漿濃度になる。 メラトニンの経口投与（5mg）は、前投薬後60-90分で有意な鎮静を引き起こすことが報告されている .

興味深いことに、我々の患者は全員、術前待機室滞在1時間で、ベースラインの鎮静スコアから有意に鎮静化された。 これは、研究目的のために移動した静かな術前待合室で、隔離して滞在していたことと裏付けられます。

我々は、アルプラゾラムにメラトニンを加えることにより、2つの薬物を単独で投与するよりも不安レベルが低下することを発見しました。 メラトニンの作用の正確なメカニズムはまだわかっていませんが、メラトニン作動性システムとGABA作動性システムの間に相乗効果が存在するという証拠が蓄積されつつあります。 メラトニンの投与は、中枢神経系におけるGABA濃度の有意な、用量依存的な上昇と関連していることが報告されている 。 メラトニンをアルプラゾラムと併用した場合、アルプラゾラム単剤と同程度の鎮静効果が得られたことから、メラトニンの用量は鎮静レベルを悪化させないことが示唆された。 メラトニンの時間や場所に関する方向性スコアへの影響については、文献によって様々な報告がある。

いくつかの研究で、メラトニンは前向性健忘を欠くことが報告されている。 メラトニンを投与された患者における健忘症の発生率は低く、プラセボと同程度であった。 アルプラゾラムは0.5mg以上の用量で、即時および遅延の記憶と認識を損なうと報告されている。 興味深いことに、メラトニンとアルプラゾラムの組み合わせで前投薬された患者の大多数は、将来も同様の前投薬を受けたいと述べています。 ベンゾジアゼピン系は睡眠中の覚醒に関連し、急速眼球運動と徐波睡眠の持続時間を減少させるため、二日酔い効果も見られます。 これに対して、メラトニンは睡眠の質を高めることが知られています。 ベンゾジアゼピン系薬剤はメラトニン濃度を低下させることが報告されているが、術前投薬の併用により、薬剤単独やプラセボよりも術前の睡眠の質が向上し、患者さんの好感度が上がったと思われる。 しかし、我々の研究は、抗不安薬や睡眠薬、あるいはその両方など、併用薬を好む正確な理由を扱うようにデザインされていないため、これ以上コメントすることはできない。

我々が使用したすべての薬剤は、遭遇した副作用の観点から安全であった。 患者さんが訴えたマイナートラブルは、頭痛、落ち着きのなさ、めまい、吐き気、嘔吐で、その頻度はすべての試験群の患者さんで同様であった。 しかし、我々の研究は有害事象の発生率を検出するための統計的検出力を有していなかった。 メラトニンもアルプラゾラムも安全であると報告されており、これまでの治療範囲では重篤な有害事象は記録されていない。

本研究の限界としては、2つの前投薬の要因試験を考慮するとサンプルサイズが小さく、詳細な精神運動テストと記憶バッテリーの代わりにオリエンテーションスコアと遅延視覚エピソード記憶のテストに制限があることが挙げられる。 また、設備が整っていないため、試験薬の血中濃度を測定することができなかった

5. 結論

メラトニンとアルプラゾラムの併用は、どちらかの薬物単独よりも不安を軽減したが、アルプラゾラム単独と同程度に鎮静と健忘が生じた。 今後，前投薬としてメラトニンとアルプラゾラムの併用を希望する患者が増加することが予想された。

Conflict of Interests

著者らは、本論文の発表に関して利害の衝突がないことを宣言する。

Acknowledgement

この研究は、ネパール、ダランにある B. P. Koirala Institute of Health Science（BPKIHS）の研究助成により実施された。