Thomas az 1990-es évek közepén kezdett filmvásznon szerepelni, és több filmben is volt kisebb szerepe, többek között az Összeesküvés-elmélet (1997), a Nem tudok várni (1998) és a Kegyetlen szándékok (1999) című filmekben. Első főszerepe a Save the Last Dance című tinirománcban volt, amelyben Julia Stiles oldalán játszott. A 2001 januárjában bemutatott film sikeres lett a tini közönség körében, és több mint 90 millió dolláros bevételt hozott a hazai mozikban. Ezt követően Thomas mellékszerepekben tűnt fel a Barbershop és a Halloween című filmekben: Resurrection című filmekben, amelyeket 2002-ben mutattak be. Thomas tagja volt a The District című televíziós bűnügyi drámának, amelyet 2000 és 2004 között sugárzott a CBS.

Thomas játszotta Alan Townsend visszatérő karakterét a Reaper című sorozatban. Ő alakította Karl Dupree visszatérő karakterét a Lie to Me című sorozatban. 2009-ben színpadra lépett, az Othello címszerepét játszotta a New York-i Theatre for a New Audience előadásában. Ez a produkció a nyárra átkerült a seattle-i Intiman Színházba. 2012-ben Ioan Gruffudddal és Sarah Michelle Gellarral dolgozott együtt a Ringerben. Eredetileg Cyborg szerepét kapta meg az Igazság Ligájában: Atlantisz trónja, Shemar Moore helyére az Igazság Ligájából: War helyett, aki eredetileg nem állt rendelkezésre, hogy újra eljátssza a szerepét. De miután Sean Patrick Thomas rögzítette a szerepet, Shemar Moore ismét elérhetővé vált, így Andrea Romano a folytonosság kedvéért újra felvette Thomas szerepét Shemar Moore-ral, aki szájszinkronizálta Thomas korábbi alakítását. Patrick Thomas alakította Dr. Michael Cayle-t a Mélyen a sötétségben című horrorfilmben, amely Michael Laimo azonos című regénye alapján készült.