Mit minden orvosnak tudnia kell:

A súlyos veleszületett neutropenia (SCN) egy ritka heterogén rendellenesség, amelyet krónikus súlyos neutropenia (abszolút neutrofilszám 500/uL alatt) és a neutrofil érés leállása a promilocita/mielocita stádiumban jellemez, egy konstitúciós genetikai hiba miatt.

A SCN-ben szenvedő betegeket általában az élet első évében diagnosztizálják, és gyakori és/vagy életveszélyes fertőzésekkel jelentkeznek. Léteznek autoszomális recesszív, autoszomális domináns és sporadikus formák. Az SCN autoszomális recesszív formáját, amely kifejezetten Kostmann-szindróma néven ismert, 1956-ban írták le, és ma már ismert, hogy a HCLS1-asszociált X-1 fehérje (HAX1) mutációi okozzák. Az SCN autoszomális domináns formáinak ötven százalékát ELANE (korábban ELA2) mutációkra vezetik vissza.

A kezelés alapját a granulocita kolóniastimuláló faktorral (G-CSF) végzett szupportív kezelés képezi, amelyet az 1000-2000/uL-es ANC (abszolút neutrofilszám) fenntartására titrálnak. A csontvelő-átültetés az egyetlen gyógyító lehetőség. A nem szindrómás SCN esetén a myelodysplasztikus szindrómává (MDS)/akut myeloid leukémiává (AML) való átalakulás kockázata miatt éves csontvelőátültetésre van szükség.

Sajnos, hogy a betegének súlyos veleszületett neutropeniája van? Mire számíthat?

A súlyos veleszületett neutropeniában szenvedő betegek általában az élet első évében jelentkeznek:

• Súlyos, tartós neutropenia, ANC kevesebb mint 500/uL

• gyakori, életveszélyes fertőzésekkel. Gyakoriak a visszatérő lázak, szájfekélyek, ínygyulladás, középfülgyulladás, tüdőgyulladás, májtályogok és bőrfertőzések

• A neutrofil prekurzorok érési leállása a csontvelőben a promyelocita/myelocita stádiumban

Vigyázzunk más állapotokra, amelyek súlyos veleszületett neutropeniát utánozhatnak:

Ciklikus neutropenia

A neutrofilek számának rendszeres oszcillációja jellemzi, átlagosan 21 napos ciklusokkal és 3-6 napos nadir periódussal, ami az ELANE gén mutációi miatt reciprok monocitózissal társul. A betegek visszatérő lázzal és szájfekélyekkel, valamint egyéb fertőzésekkel jelentkeznek. A klinikai lefolyás általában jóindulatúbb, mint az SCN betegeké, bár gyakran alkalmaznak G-CSF-et. A diagnózist a 6 héten keresztül hetente kétszer végzett differenciált teljes vérkép (CBCPD) értékelésével erősítik meg.

Autoimmun neutropenia gyermekkorban

A neutrofilek immunpusztulása szerzett neutrofil-specifikus autoantitestek miatt. Gyakran véletlenszerűen azonosítják, mivel a betegek általában jóindulatú klinikai lefolyásúak, és nincs jelentősen megnövekedett fertőzési kockázatuk. Általában sem profilaktikus antibiotikumokra, sem rekombináns humán G-CSF-re nincs szükség. Várhatóan hónapok és néhány év között spontán megszűnik.

Neonatális alloimmun neutropenia

A neutrofilek immunpusztulása, amely az anyai neutrofilektől eltérő antigéneket hordozó magzati neutrofilek magzati alloantigénekre adott anyai immunválasza miatt következik be, hasonlóan az újszülött Rh-betegséghez. A neutropenia súlyos lehet és akár 3 hónapig is eltarthat.

Neonatális izoimmun neutropenia

A neutrofilek immunpusztulása az anyai immunglobulin G (IgG) autoantitestek neutrofil-specifikus antigénekkel szembeni passzív transzferének következtében, autoimmun neutropeniás anyák csecsemőinél. Gyakran megfigyelhető szisztémás lupus erythematosusban szenvedő anyáknál. A neutropenia súlyos lehet, de általában 6 hétnél rövidebb ideig tart.

• Promyelocytás leukémia (AML-M3)

• gyógyszer okozta neutropenia

Mely egyének vannak leginkább kitéve a súlyos veleszületett neutropenia kialakulásának kockázatának:

Az SCN ismert családi anamnézisével rendelkező betegek vannak leginkább kitéve a betegség kockázatának. Mindkét nem egyformán érintett. Az afroamerikaiak ritkábban érintettek.

Milyen laboratóriumi vizsgálatokat kell elrendelni a diagnózis felállításához, és hogyan kell értelmezni az eredményeket?

• Teljes vérkép vérlemezkékkel és differenciálvérsejtszámmal

• Anti…neutrofil antitestek

• Csontvelőaspirátum áramlási citometriával és citogenetikával a leukémia kizárására

• Kvantitatív immunglobulinok a dysgammaglobulinémia kizárására

• ELANE génvizsgálat és vérszerinti családokban, HAX-1 génvizsgálat

Milyen képalkotó vizsgálatok (ha vannak) segítenek a súlyos veleszületett neutropenia diagnózisának felállításában vagy kizárásában?

A képalkotó vizsgálatok nem játszanak jelentős szerepet az SCN diagnózisában, bár az irányított képalkotó vizsgálatok a fertőzések megerősítésére/jellemzésére szolgálhatnak.

Ha úgy dönt, hogy a betegnél súlyos veleszületett neutropenia áll fenn, milyen terápiákat kell azonnal elkezdeni?

A diagnózis felismerése után azonnal el kell kezdeni a G-CSF-et napi 5mcg/kg/adag szubkután adagban. Ha az ANC 14 napon belül nem javul, növelje a G-CSF adagját napi kétszer 5 mcg/kg/dózisra szubkután. A G-CSF adagja 14 naponként megduplázható, ha a beteg ANC-je nem emelkedik 1000/uL-re, amíg el nem éri a 80 mcg/kg dózist.

Ha a beteg továbbra sem reagál, akkor a csontvelőátültetés az egyetlen megoldás. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a G-CSF-re, az adagot ezután úgy kell titrálni, hogy 1000-2000/uL ANC-t érjenek el. Ezenkívül megfelelő antibiotikumokat kell alkalmazni az esetleges aktív fertőzések ellen.

További végleges terápiák?

Amikor az SCN diagnózisát felismerték és a G-CSF-et elkezdték, a beteget őssejt-transzplantáció (SCT) szempontjából kell megvizsgálni, mivel az SCT az egyetlen végleges gyógymód. A testvéri egyezéssel rendelkező betegek esetében első vonalbeli terápiaként allogén csontvelő-átültetést (BMT) kell fontolóra venni.

A 80 mcg/kg G-CSF-re nem reagáló betegek esetében is meg kell fontolni a megfelelő, nem rokon donoros allogén SCT-t, mivel ezeknél a betegeknél fokozott a fertőzéses szövődmények és az MDS/AML-be való átalakulás kockázata.

Milyen egyéb terápiák segíthetnek a szövődmények csökkentésében?

Profilaktikus antibiotikumokra nincs rutinszerűen szükség azoknál a betegeknél, akik képesek a G-CSF-kezelés alatt 1000-2000/uL ANC-t fenntartani.

Mit kell mondani a betegnek és a családnak a prognózisról?

A G-CSF 1980-as évek végi megjelenése előtt a SCN-es betegeket megfigyeléssel és ismételt antibiotikum-kúrákkal kezelték, mivel nem létezett hatékony elsődleges kezelés. A betegek általában az élet első vagy második évtizedében haltak bele a fertőzésbe. Most azonban, hogy a G-CSF-et rutinszerűen alkalmazzák az SCN kezelésében, és a betegek 90%-a reagál rá, az eredmények jelentősen javultak a fertőző szövődmények tekintetében. A myelodysplasia vagy akut leukémia kumulatív kockázata azonban a G-CSF-kezelés 10 éves megfigyelése után 21%.

A terápia jelenlegi céljai közé tartozik a G-CSF-kezelés azonnali megkezdése a fertőző szövődmények minimalizálása érdekében, a megfelelő testvérdonorral rendelkező betegek vagy a kezelésre refrakter betegek esetében az SCT megfontolása, valamint a betegek éves ellenőrzése MDS/AML-be való átalakulás szempontjából citogenetikával ellátott csontvelőaspirátummal.

Mi van, ha forgatókönyvek.

Mi van, ha a betegnek láza van?

38,3 °C-nál magasabb hőmérséklet esetén az 1000/uL-nél alacsonyabb ANC-vel rendelkező betegeket sürgősen orvosnak kell megvizsgálnia. Vértenyésztést és vizelettenyésztést kell végezni, széles spektrumú antibiotikumokat kell adni, és a beteget legalább 48 órára megfigyelésre kell felvenni a negatív tenyésztés megerősítése érdekében. A további vizsgálatokat a beteg tünetei alapján kell meghatározni.

Patofiziológia

Az SCN heterogén betegség, amely különböző génmutációkból ered, amelyek mindegyike a neutrofilek fejlődésének leállásához vezet a promyelocita/myelocita stádiumban és a keringő neutrofilek hiányához, ami fokozott fertőzési kockázatot eredményez.

A leggyakoribb elváltozás az ELAINE gén mutációja, amely a neutrofil elasztázt kódolja, és az SCN autoszomális domináns eseteinek 50%-áért felelős. A neutrofil elasztáz egy szerin proteáz, amely a promyelociták primer granulaképződésének korai szakaszában szintetizálódik. Érdekes módon az ELANE mutációk nem feltétlenül a proteáz funkciójának a mutációhoz másodlagosan kapcsolódó elvesztése miatt eredményeznek neutropeniát, hanem a sejtben a kibontatlan fehérje válasz kiváltása révén, ami korai sejt apoptózist eredményez.

A Kostmann által leírt autoszomális recesszív SCN-ben az eredeti rokonságban a kórokozó mutáció a HAX1 génben található. A HAX1 feltételezhetően részt vesz a mitokondriális membránpotenciál stabilizálásában a neutrofilekben. A HAX1 károsodása feltehetően a normál mitokondriális funkció fenntartásának kudarcát és az apoptózis felgyorsulását eredményezi.”

Milyen egyéb klinikai megnyilvánulás segíthet a súlyos veleszületett neutropenia diagnosztizálásában?

Az SCN-ben szenvedő betegek szájüregi fekélyei, vérző ínye vagy ínygyulladása a száj-garat vizsgálatakor gyakran előfordul, valamint gyakoriak a bőrfertőzések.

Mivel a legtöbb SCN öröklődik, fontos rákérdezni a család többi érintett tagjára. Hasznos lehet a korai fogvesztésről, a gyakori fertőzésekről és/vagy a túlsúlyos fertőzés miatti hirtelen halálról való érdeklődés. Ezenkívül annak megerősítése, hogy a betegnek vannak-e teljes testvérei a lehetséges humán leukocita antigén (HLA) tipizáláshoz, hasznos, ha az SCT-re mint kezelési lehetőségre gondolunk.

Milyen egyéb további laboratóriumi vizsgálatokat lehet elrendelni?

A G-CSF adagjának titrálása érdekében rutinszerűen, 3 havonta meg kell ismételni a teljes vérképet differenciáldiagnózissal. Ezenkívül évente csontvelő-aspirátumot kell venni citogenetikával a MDS/AML-be való átalakulás ellenőrzésére.

Ha a csontvelő neutrofil leállást mutat a promyelocita/myelocita stádiumban, és az ELANE-génvizsgálat negatív, mentse el a beteg dezoxiribonukleinsavát (DNS) a későbbi genetikai elemzéshez, hogy megkönnyítse az új rendellenességek felfedezését.

Ha az ELANE génvizsgálat negatív, fontolja meg a további genetikai vizsgálatot a neutropeniával járó egyéb ritkább szindrómák, pl: Shwachman-Diamond-szindróma, glükóz-6-foszfát katalitikus alegység 3 és dyskeratosis congenita, Chediak-Higashi-szindróma, Gfi-1 cink-ujjfehérje (GFI-1), Wiskott-Aldrich-szindróma, Hermansky Pudlak II. típus, glikogén tárolási betegség IB típus, WHIM-szindróma. Ezek a szindrómák ma már genetikai vizsgálattal értékelhetők, és a hematológiai leleteken kívül klinikai jellemzőik is vannak.

Mi a bizonyíték?

Kostmann, R. “Infantile genetic agranulocytosis. Egy új recesszív letális betegség az emberben”. Acta Paediatr. vol. 105. 1956. pp. 1-78.

Klein, C, Grudzien, M, Appaswamy, G. “HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease)”. Nat Genetics. vol. 30. 2007. pp. 86-92.

Dale, DC, Person, RE, Bolyard, AA. “Mutations in the gene encoding neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia”. Blood. vol. 96. 2000. pp. 2317-2322.

Dale, DC, Bolyard, AA, Schwinzer, BG. “The Severe Chronic Chronic Neutropenia International Registry: 10 Year Follow-Up Report”. Supp Cancer Ther. vol. 3. 2006. pp. 223-234.

Rosenberg, PS, Zeilder, C, Bolyard, AA. “Stabil hosszú távú leukémiakockázat súlyos veleszületett neutropeniás betegeknél, akiket G-CSF-en tartanak fenn”. Brit J Haem. vol. 150. 2010. pp. 196-199.

Choi, SW, Boxer, LA, Pulsipher, MA. “Őssejt-transzplantáció súlyos veleszületett neutropeniában szenvedő, leukémiás transzformációra utaló betegekben”. Bone Mar Trans. vol. 35. 2005. pp. 473-477.

Bouma, G, Ancliff, PJ, Thrasher, AJ, Burns, SO. “Recent advances in the understanding of genetic defects of neutrophil number and function”. Brit J Haem. vol. 151. 2010. pp. 312-32.