KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

Az evolocumab egy humán monoklonálisIgG2, amely a humán proprotein konvertáz szubtilizin kexin 9 (PCSK9) ellen irányul.Az evolocumab kötődik a PCSK9-hez és gátolja a keringő PCSK9-nek az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) receptorhoz (LDLR) való kötődését, megakadályozva a PCSK9 által közvetített LDLRlebomlást és lehetővé téve az LDLR visszaáramlását a májsejtek felszínére. A PCSK9 LDLR-hez való kötődésének gátlásával az evolocumab növeli a rendelkezésre állóLDLDLR-ek számát az LDL vérből való eltávolítására, ezáltal csökkentve az LDL-C-szintet.

Farmakodinamika

140 mg vagy 420 mg evolocumab egyszeri szubkután beadását követően a keringő, nem kötött PCSK9 maximális elnyomása 4 órán belül bekövetkezett. A nem kötött PCSK9 koncentráció visszaállt a kiindulási szintre, amikor az evolocumab koncentrációja a mennyiségi határérték alá csökkent.

Farmakokinetika

A PCSK9-hez való kötődés következtében az evolocumab nem lineáris kariketikát mutat. A 140 mg-os adag beadása egészséges önkénteseken 18,6 (7,3) μg/ml Cmax átlagot (standard eltérés ) és 188 (98,6) napi μg/ml AUClast átlagot (SD) eredményezett. 420 mg-os adag beadása egészséges önkénteseken 59,0 (17,2) μg/ml Cmax átlagot (SD) és 924 (346)napi μg/ml AUClast átlagot (SD) eredményezett. Egyszeri 420 mg-os intravénás adagot követően az átlagos (SD)szisztémás clearance becsült értéke 12 (2) ml/óra volt. Hozzávetőlegesen 2-3-szoros felhalmozódást figyeltek meg a szérum vályogkoncentrációjában (Cmin 7,21 )a 2 hetente szubkután beadott 140 mg-os adagokat követően vagy a havonta szubkután beadott 420 mg-os adagokat követően (Cmin 11,2 ), és a szérum vályogkoncentráció 12 hetes adagolásra megközelítette az állandósult állapotot.

A felszívódás

A 140 mg vagy 420 mg evolocumab egyszeri szubkután adagjának egészséges felnőtteknek történő beadását követően a medián csúcsérumkoncentrációt 3-4 nap alatt érték el, és a becsült abszolút hasznosulás 72% volt.

eloszlás

Egyszeri 420 mg-os intravénás adagot követően az átlagos (SD)eloszlási térfogatot 3,3 (0,5) L-re becsülték.

Metabolizmus és elimináció

A REPATHA esetében két eliminációs fázist figyeltek meg. Alacsony koncentrációban az elimináció túlnyomórészt telítődő kötődésen keresztül történik (PCSK9), míg magasabb koncentrációban a REPATHA eliminációja túlnyomórészt nem telítődő proteolitikus úton keresztül történik. A REPATHA effektív felezési ideje becslések szerint 11-17 nap.

Specifikus populációk

Az evolocumab farmakokinetikáját nem befolyásolta a kor, a nem, a faj vagy a kreatinin clearance az összes engedélyezett populációban.

A testtömeg növekedésével az evolocumab expozíciója csökkent. Ezek a különbségek klinikailag nem jelentősek.

Veseelégtelenség

Mivel a monoklonális antitestekről nem ismert, hogy veseutakon keresztül eliminálódnak, a vesefunkció várhatóan nem befolyásolja az evolocumab farmakokinetikáját.

Egy klinikai vizsgálatban 18 olyan betegnél, akiknél a vesefunkció normális volt (becsült glomeruláris szűrési sebesség ≥ 90ml/min/1.73 m², n = 6), súlyos veseelégtelenségben (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m², n = 6) vagy hemodialízisben részesülő végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél (n = 6) az evolocumab-expozíció egy egyszeri 140 mg-os szubkután adagot követően csökkent a hemodialízisben részesülő súlyos veseelégtelenségben vagy ESRD-ben szenvedő betegeknél.A PCSK9-szintek csökkenése a súlyos veseelégtelenségben vagy hemodialízisben részesülő ESRD-ben szenvedő betegeknél hasonló volt a normál vesefunkciójú betegekéhez.

Májelégtelenség

Az evolocumabin egyszeri 140 mg-os szubkután adagját követően enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél 20-30%-kal alacsonyabb átlagos Cmax és40-50%-kal alacsonyabb átlagos AUC volt megfigyelhető az egészséges betegekhez képest; azonban ezeknél a betegeknél nem szükséges az adag módosítása.

Terhesség

A terhesség hatását az evolocumab farmakokinetikájára nem vizsgálták .

gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatok

Az evolocumab Cmax és AUC körülbelül 20%-os csökkenését figyelték meg nagy intenzitású sztatin-kezeléssel együtt alkalmazott betegeknél. Ez a különbség klinikailag nem jelentős és nem befolyásolja az adagolási ajánlásokat.

Toxikológia és/ vagy farmakológia állatokon

A felnőtt majmokon végzett 3 hónapos toxikológiai vizsgálat során, amelyben 10 és 100 mg/kg2 hetente egyszeri evolocumabot kombináltak napi egyszeri 5 mg/kg roszuvasztatinnal, az evolocumabnak nem volt hatása a keyhole limpet hemocianinra (KLH) adott humorálisimmun válaszra 1-2 hónapos expozíció után. A vizsgált legmagasabb dózis 54-szer, illetve 21-szer nagyobb expozíciónak felel meg, mint a plazma AUC alapján ajánlott, kéthetente 140 mg, illetve havonta 420 mg-os humán dózis. Hasonlóképpen, az evolocumabnak nem volt hatása a KLH-ra adott humorális immunválaszra (3-4 hónapos expozíció után) egy 6 hónapos vizsgálatban, amelyet cynomolgus majmokon végeztek, a hetente egyszeri 300 mg/kg evolocumab dózisig terjedő dózisok mellett, ami a plazma AUC alapján 744-szer és 300-szor nagyobb expozíciónak felel meg, mint a javasolt, 2 hetente 140 mg, illetve havonta egyszer 420 mg-os humán dózis.

Klinikai vizsgálatok

Kardiovaszkuláris események megelőzése

Az 1. vizsgálat (FOURIER, NCT01764633) egy kettős vak,randomizált, placebokontrollos, eseményvezérelt vizsgálat volt 27,564 (13 784 REPATHA,13 780 placebo) felnőtt beteg bevonásával, akiknél a magas közepes intenzitású sztatinterápia ellenére aLDL-C ≥ 70 mg/dL és/vagy a nem-HDL-C ≥ 100 mg/dL volt. A betegeket véletlenszerűen 1:1 arányban osztották be a REPATHA szubkután injekcióira (140 mg 2 hetente vagy 420 mg havonta egyszer) vagy placebóra; a betegek 86%-a a vizsgálat során végig a 2 hetente történő injekciózást alkalmazta. A medián követési idő 26 hónap volt. Összességében a betegek 99,2%-át követték a vizsgálat végéig vagy haláláig.

A betegek átlagéletkora (SD) a vizsgálat kezdetén 63 (9) év volt, 45%-uk legalább 65 éves volt; 25%-uk nő volt. A vizsgálati populáció 85%-a fehér, 2%-a fekete és 10%-a ázsiai volt; 8%-uk spanyolajkúnak vallotta magát. Ami a korábbi kardiovaszkuláris betegségeket illeti, 81%-nak volt korábbi szívinfarktusa, 19%-nak korábbi nem vérzéses stroke-ja, 13%-nak pedig tüneteket okozó perifériás artériás betegsége. A kiválasztott további kiindulási kockázati tényezők közé tartozott a magas vérnyomás (80%), a cukorbetegség (1% 1-es típus; 36% 2-es típus), a jelenlegi napi cigarettázás (28%), a New York Heart Association I. vagy II. osztályú pangásos szívelégtelenség (23%) és az eGFR < 60 ml/perc per 1,73 m² (6%). A legtöbb beteg nagy (69%) vagy közepes intenzitású (30%) sztatinterápiában részesült a vizsgálat kezdetén, és 5%-uk sztatint is szedett. A legtöbb beteg legalább egy másik kardiovaszkuláris gyógyszert szedett, beleértve a vérlemezke-ellenes szereket (93%), béta-blokkolókat (76%), angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlókat (56%) vagy angiotenzin receptor blokkolókat (23%). A stabil háttérben álló lipidcsökkentő terápia mellett az LDL-C mediánja a kiinduláskor 92 mg/dl volt; az átlag (SD) 98 (28) mg/dl volt.

A REPATHA szignifikánsan csökkentette az elsődleges összetett végpont kockázatát (a kardiovaszkuláris halál, a szívinfarktus, a stroke, az instabil angina pectoris miatt történő hospitalizáció vagy a coronariarevascularisatio első előfordulásának ideje; p < 0.0001) és a legfontosabb másodlagos összetett végpont (a kardiovaszkuláris halál, a szívinfarktus vagy a stroke első megjelenéséig eltelt idő; p < 0,0001). Az elsődleges és a legfontosabb másodlagos összetett végpontok időbeli kumulatív előfordulásának Kaplan-Meier becslései az alábbi 1. és 2. ábrán láthatók.

Az elsődleges és másodlagos hatékonysági végpontok eredményeit az alábbi 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A REPATHA hatása a kardiovaszkuláris eseményekre a FOURIER

	Placebo		REPATHA		Repatha vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Előfordulási arány (100 betegévre vonatkoztatva)	N = 13784 n (%)	Előfordulási arány (100 betegévre vonatkoztatva)	N = 13784 n (%)	Előfordulási arány (100 betegévre vonatkoztatva). betegévek)	Veszélyességi arány (95% CI)
Primer összetett végpont
A kardiovaszkuláris halál első megjelenéséig eltelt idő, szívinfarktus, stroke, koszorúér revaszkularizáció, instabil angina pectoris miatt történő kórházi kezelés	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Főbb másodlagos összetett végpont
A kardiovaszkuláris halál, miokardiális infarktus, stroke első megjelenéséig eltelt idő	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Egyéb másodlagos végpontok
A kardiovaszkuláris halálozásig eltelt idő	240 (1,7)	0.8	251 (1.8)	0.8	1.05 (0.88, 1.25)
A bármely okból bekövetkező halálozásig eltelt időa	426 (3.1)	1.4	444 (3.2)	1.5	1.04 (0.91, 1.19)
Az első halálos vagy nem halálos szívinfarktusig eltelt idő	639 (4.	2,1	468 (3,4)	1,6	0,73 (0,65, 0,82)
Az első halálos vagy nem halálos agyvérzésig eltelt idő	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Az első koszorúér revaszkularizációig eltelt idő	965 (7.0)	3.2	759 (5.5)	2.5	0.78 (0.71, 0.86)
Az instabil anginab	239 (1.7)	0.8	236 (1.7)	0.8	0.99 (0.82, 1.18)
a A bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő nem része sem az elsődleges összetett végpontnak, sem a kulcsfontosságú másodlagos összetett végpontnak. b Nem előre meghatározott végpont; ad hoc elemzést végeztek annak biztosítására, hogy az eredményeket az elsődleges végpont minden egyes összetevőjére vonatkozóan megadják.

1. ábra: Az elsődleges összetett végpont becsült kumulatív előfordulása 3 év alatt a FOURIER-ben

2. ábra: A legfontosabb másodlagos összetett végpont becsült összesített előfordulása 3 év alatt a FOURIER-ben

A REPATHA és a placebo közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 12. hétig -63% volt (95% CI: A különbség a kiindulási értéktől a 72. hétig -57% (95% CI: -58%, -56%), illetve -57% (95% CI: -58%, -56%) volt. A 48. héten az LDL-C mediánja 26 mg/dl volt aREPATHA csoportban, a betegek 47%-ának LDL-C értéke < 25 mg/dl volt.

A REPATHA-val kezelt betegek közül az összes értékelést figyelembe véve 10401 (76%) betegnél volt legalább egy LDL-C érték < 25 mg/dl. Bár nem randomizált összehasonlítás történt, a biztonsági profil hasonló volt a REPATHA-val kezelt betegek között, akiknél a kiindulási érték utáni LDL-C < 25 mg/dL volt, mint a REPATHA-val kezelt betegeknél, akiknél a kiindulási érték utániLDL-C magasabb volt (LDL-C ≥ 40 mg/dL).

A FOURIER vizsgálatba bevont 1974 beteg részvizsgálata, az EBBINGHAUS (NCT02207634) során a REPATHA nem volt rosszabb a placebónál a kiválasztott kognitív funkciók területén, amelyet neuropszichológiai funkcionális tesztekkel vizsgáltak 19 hónapos medián követési idő alatt.

Primer hiperlipidémia (beleértve a heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiát is)

A 2. vizsgálat (LAPLACE-2, NCT01763866) egy multicentrikus,kettős vak, randomizált, kontrollált, 12 hetes vizsgálat, amelyben a betegeket kezdetben egy 4 hetes lipidstabilizációs periódusra nyitott, specifikus statinkezelésre randomizálták, majd véletlenszerűen osztották be a REPATHA 140 mg 2 hetente, a REPATHA 420 mg havonta egyszeri szubkután injekciójára vagy 12 héten át placebóra. A vizsgálatban 1896 hiperlipidémiás beteg vett részt, akik REPATHA-t, placebót vagy ezetimibet kaptak a napi dózisú sztatinok (atorvasztatin, rosuvastatin vagy szimvasztatin) kiegészítő terápiájaként. Az ezetimibet aktív kontrollként csak a háttératorvasztatint kapók között vették figyelembe. Összességében az átlagos életkor a vizsgálat kezdetén 60 év volt (tartomány: 20-80 év), 35% volt ≥ 65 éves, 46% nő, 94% fehér, 4% fekete és 1% ázsiai; 5% spanyol vagy latin-amerikai etnikumúnak vallotta magát. A 4 hetes háttérsztatin-terápia után az átlagos kiindulási LDL-C 77 és 127 mg/dl között mozgott az öt háttérterápiás karban.

A REPATHA és a placebo közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 12. hétig -71% (95% CI: -74%, -67%;p < 0,0001) és -63% (95% CI: -68%, -57%; p < 0,0001) volt a 140 mg 2 hetente, illetve 420 mg havonta egyszeri adagolás esetén. A REPATHA és az ezetimib közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 12. hétig -45% (95% CI: -52%, -39%; p < 0,0001) és -41% (95% CI: -47%, -35%; p < 0,0001) volt a 140 mg kéthetente és a 420 mg havonta egyszeri adagok esetében. További eredményeket lásd a 4. táblázatban és a 3. ábrán.

4. táblázat: A REPATHA hatása a lipidparaméterekre a háttérben álló sztatinkezelésben részesülő hiperlipidémiás betegeknél (átlagos %-os változás a kiindulási értéktől a 12. hétig a LAPLACE-csoportban).2)

Kezelési csoport	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	összkoleszterin
REPATHA 2 hetente vs. Placebo 2 hetente (háttér sztatin: Atorvastatin 10 mg vagy 80 mg; Rosuvastatin 5 mg vagy 40 mg; szimvasztatin 40 mg)
Placebo 2 hetente (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg 2 hetente†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
A placebótól való átlagos különbség (95% CI)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA havonta egyszer vs. Placebo havonta egyszer (háttér sztatin: atorvastatin 10 mg vagy 80 mg; rosuvastatin 5 mg vagy 40 mg; simvastatin 40 mg)
Placebo havonta egyszer (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg havonta egyszer (n = 562)	-59	-50	-46	-34
A placebótól való átlagos különbség (95% CI)	-63 (-68,	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA 2 hetente vs. Ezetimib 10 mg naponta (háttér sztatin: atorvastatin 10 mg vagy 80 mg)
Ezetimib 10 mg naponta (n = 112)	-17	-16	-14	-12
REPATHA 140 mg kéthetente’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Ezetimibhez viszonyított átlagos különbség (95% CI)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA havonta egyszer vs. Ezetimib napi 10 mg (háttér sztatin: atorvasztatin 10 mg vagy 80 mg)
Ezetimib 10 mg naponta (n = 109)	-19	-16	-11	-12
REPATHA 420 mg havonta egyszer (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Ezetimibhez viszonyított átlagos különbség (95% CI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Estimates based on a multipleimputation model that accounts for treatment adherence. †140 mg kéthetente vagy 420 mg havonta egyszer hasonló LDL-C csökkenést eredményez

3. ábra: A REPATHA hatása az LDL-C-re hiperlipidémiás betegeknél, ha sztatinokkal kombinálják (átlagos %-os változás a kiindulási értéktől a 12. hétig a LAPLACE-2-ben)

A kezeléshez való ragaszkodást figyelembe vevő többszörös számítási modellen alapuló becslések A hibasávok 95%-os konfidenciaintervallumokat jelölnek

3. tanulmány (DESCARTES,NCT01516879) egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollált, 52 hetes vizsgálat volt, amelyben 901 hipolipidémiás beteg vett részt, akik a protokoll által meghatározott háttérben lipidcsökkentő terápiát kaptak, azaz koleszterincsökkentő diétát önmagában vagy atorvasztatinnal (napi 10 mg vagy 80 mg), illetve a napi 80 mg atorvasztatin és ezetimib kombinációjával. A háttérterápia stabilizálása után a betegek véletlenszerűen kaptak placebót vagy havonta egyszer szubkután beadott REPATHA 420 mg-ot. A betegek átlagéletkora a vizsgálat kezdetén 56 év volt (tartomány: 25-75 év), 23%-uk volt ≥ 65 éves, 52%-uk nő, 80%-uk fehér, 8%-uk fekete és 6%-uk ázsiai; 6%-uk spanyol vagy latin-amerikai etnikumúnak vallotta magát. A kijelölt háttérterápia stabilizálása után az átlagos kiindulási LDL-C 90 és 117 mg/dl között mozgott a négy háttérterápiás csoportban.

Ezekben a protokoll által meghatározott háttérterápián lévő hiperlipidémiás betegekben a REPATHA 420 mg havonta egyszer és a placebo közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől az 52. hétig -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) volt (5. táblázat és 4. ábra). További eredményeket lásd az 5. táblázatban.

5. táblázat: A REPATHA hatása a lipidparaméterekre a hiperlipidémiás betegeknél* (átlagos %-os változás a kiindulási értéktől az 52. hétig aDESCARTES-ben)

kezelési csoport	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Teljes koleszterin
Placebo havonta egyszer (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg havonta egyszer (n = 599)	-47	-39	-38	-26
A placebótól való átlagos különbség (95% CI)	-55 (-60,	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Estimates based on a multipleimputation model that accounts for treatment adherence *Prior to randomization, a betegek stabilizálták a háttérterápiát, amely koleszterinszint-csökkentő diétából állt önmagában vagy az atorvastatin (napi 10 mg vagy 80 mg) vagy a napi 80 mg atorvastatin és ezetimib kombinációja mellett.

4. ábra: A REPATHA420 mg havi egyszeri adagolásának hatása az LDL-C-re a DESCARTES-ben szereplő hiperlipidémiás betegeknél

Estimates based on a multiple imputation model thataccounts a treatment adherence Error bars indicate 95% confidence intervals

Study 4 (MENDEL-2, NCT01763827)egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollált, 12 hetes vizsgálat volt, amelyben 614 olyan hyperlipidémiás beteg vett részt, akik a vizsgálat kezdetén nem szedtek lipidcsökkentő terápiát. A betegeket véletlenszerűen osztották be a REPATHA 140 mg-os szubkután injekciójára 2 hetente, a REPATHA 420 mg-os injekciójára havonta egyszer, vagy placebóra 12 héten keresztül. Aktív kontrollként ezetimib vakon történő beadása is szerepelt. Összességében az átlagos életkor a vizsgálat kezdetén 53 év volt (tartomány: 20-80 év), 18% volt ≥ 65 éves, 66% nő, 83% fehér, 7% fekete és 9% ázsiai; 11% spanyol vagy latin-amerikai etnikumúnak vallotta magát. Az átlagos kiindulási LDL-C 143 mg/dl volt.

A REPATHA és a placebo közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 12. hétig -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) és -57% (95% CI: -61%, -52%; p < 0,0001) volt a kéthetente 140 mg, illetve a havonta egyszer 420 mg-os adagok esetében. A REPATHA és az ezetimib közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 12. hétig -37% (95% CI: -42%, -32%; p <0,0001) és -38% (95% CI: -42%, -34%; p <0,0001) volt a 140 mg kéthetente, illetve a 420 mg havonta egyszeri adagok esetében. További eredményekért lásd a 6. táblázatot.

6. táblázat: A REPATHA hatása a lipidparaméterekre a hiperlipidémiás betegeknél (átlagos %-os változás a kiindulási értéktől a 12. hétig a MENDEL-2-ben)

kezelési csoport	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	összes koleszterin
Placebo 2 hetente (n = 76)	1	0	1	0
Ezetimib 10 mg naponta (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg 2 hetente† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
A placebótól való átlagos különbség (95% CI)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Ezetimibhez viszonyított átlagos különbség (95% CI)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo havonta egyszer (n = 78)	1	2	2	0
Ezetimib 10 mg naponta (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg havonta egyszer (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Havi átlagos különbség a placebóhoz képest (95% CI)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Ezetimibhez viszonyított átlagos különbség (95% CI)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26,
A kezeléshez való ragaszkodással számoló többszörös imputációs modellen alapuló becslések †140 mg kéthetente vagy 420 mg havonta egyszer hasonló LDL-C csökkenést eredményez

5. tanulmány (RUTHERFORD-2,NCT01763918) egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollált, 12 hetes vizsgálat volt 329 heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (HeFH) szenvedő, sztatinokat más lipidcsökkentő terápiával vagy anélkül kapó betegen. A betegeket randomizálták, hogy két hetente 140 mg REPATHA 140 mg-os, havonta egyszer 420 mg-os szubkután injekciót vagy placebót kapjanak. A HeFH-t a Simon Broome-kritériumok (1991) alapján diagnosztizálták. Az 5. vizsgálatban a betegek 38%-ának volt klinikai ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegsége. Az átlagos életkor a vizsgálat kezdetén 51 év volt (tartomány: 19-79 év), a betegek 15%-a volt ≥ 65 éves, 42%-a nő, 90%-a fehér, 5%-a ázsiai és 1%-a fekete. Az átlagos LDL-C a kiinduláskor 156 mg/dl volt, és a betegek 76%-a nagy intenzitású sztatinterápiában részesült.

A REPATHA és a placebo közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 12. hétig -61% (95% CI: -67%, -55%;p < 0.0001) és -60% (95% CI: -68%, -52%; p < 0,0001) a 140 mg 2 hetente, illetve a 420 mg havi egyszeri adagolás esetén. További eredményeket lásd a 7. táblázatban és az 5. ábrán.

7. táblázat: A REPATHA hatása a lipidparaméterekre HeFH-ban szenvedő betegeknél (átlagos %-os változás a kiindulási értéktől a 12. hétig a RUTHERFORD-2-ben)

kezelési csoport	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Teljes koleszterin
Placebo 2 hetente (n = 54)	-1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg 2 hetente† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
A placebótól való átlagos különbség (95% CI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo havonta egyszer (n = 55)	4	4	4	4	2
REPATHA 420 mg havonta egyszer (n = 110)	-56	-49	-44	-37
A placebótól való átlagos különbség (95% CI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
A kezeléshez való ragaszkodást figyelembe vevő többszörös számítási modellen alapuló becslések †140 mg kéthetente vagy 420 mg havonta egyszer hasonló LDL-C csökkenést eredményeznek

5. ábra: A REPATHA hatása az LDL-C-re HeFH-betegeknél (átlagos %-os változás a kiindulási értéktől a 12. hétig aRUTHERFORD-2-ben)

N = a teljes elemzési készletben randomizált és adagolt betegek száma A becslések a kezeléshez való ragaszkodást figyelembe vevő többszörös számítási modellen alapulnak A hibasávok 95%-os konfidenciaintervallumokat jelölnek

Homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia (HoFH)

6. tanulmány (TESLA, NCT01588496)egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollált, 12 hetes vizsgálat volt 49 (lipid-aferezis terápiában nem részesülő) homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában (HoFH) szenvedő betegnél. Ebben a vizsgálatban 33 beteg havonta egyszer 420 mg REPATHA szubkután injekciót, 16 beteg pedig placebót kapott más lipidcsökkentő terápia (pl. sztatinok, ezetimib) kiegészítéseként. Az átlagos életkor a kiindulási időpontban 31 év volt, a betegek 49%-a nő, 90%-a fehér, 4%-a ázsiai és 6%-a egyéb. A vizsgálatba 10 serdülőt vontak be (13 és 17 év közöttiek), akik közül 7-en kaptak REPATHA-t. A kiindulási LDL-C-téma 349 mg/dl volt, minden beteg sztatint (atorvastatint vagy rosuvastatint) és 92% ezetimibet kapott. A HoFH diagnózisát genetikai megerősítéssel vagy klinikai diagnózissal állapították meg, amelynek alapja a kezeletlenLDL-C-koncentráció > 500 mg/dl, valamint a 10 éves kor előtti xanthoma vagy mindkét szülőnél a HeFH bizonyítása volt.

A REPATHA és a placebo közötti különbség az LDL-C átlagos százalékos változásában a kiindulási értéktől a 12. hétig -31% volt (95% CI: -44%, -18%;p < 0,0001). További eredményeket lásd a 8. táblázatban.

A két LDL-receptor negatív alléllel rendelkező (kevés vagy semmilyen maradék funkcióval nem rendelkező) betegek nem reagáltak a REPATHA-ra.

8. táblázat: A REPATHA hatása a lipidparaméterekre HoFH-ban szenvedő betegeknél (átlagos %-os változás a kiindulási értéktől a 12. hétig a TESLA-ban)

kezelési csoport	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Teljes koleszterin
Placebo havonta egyszer (n = 16)	9	8	4	8
REPATHA 420 mg havonta egyszer (n = 33)	-22	-20	-17	-17
A placebótól való átlagos különbség (95% CI)	-31 (-44,	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Estimates based on a multipleimputation model that accounts for treatment adherence