Darwini szempontból az 1-es típusú emberi immunhiány vírus (HIV-1) közelmúltbeli megjelenése kiemelkedő siker. A HIV könnyedén kihasználta a fejlett világ életmódja által biztosított különböző réseket, beleértve a légi közlekedést, a kábítószerfüggőséget és a gőzölgő, promiszkuitással teli fürdőhelyeket (Shilts, 1987). A legnagyobb pusztítást azonban a világ legszegényebb és leghátrányosabb helyzetű közösségeiben okozza, ahol a várható élettartam átlagosan 20 évvel csökkent. A HIV/AIDS halálos áldozatainak száma világszerte naponta három World Trade Center-támadásnak felel meg (1. táblázat). A vírus molekuláris biológiájának megértésében nagy előrelépések történtek, és ezeket a szűrés és a terápia révén gyorsan sikerült életeket menteni, de úgy tűnik, hogy a HIV terjedése az emberek között folytatódni fog, hacsak nem tudunk egy valóban hatékony vakcinát kifejleszteni. Mivel a világjárványnak nem látszik vége, az AIDS társadalmi és orvosi hatása mélyreható, és további meglepő és szerencsétlen módon befolyásolhatja az emberi egészséget és fejlődést. A HIV/AIDS a szex, a drogok és a halál ijesztő, bár lenyűgöző macabre-táncát mutatja be.

A HIV/AIDS-t más új fertőző betegségek járványaival összehasonlítva láthatjuk, hogy általában váratlanul érnek minket. Egyetlen reményünk, hogy önkorlátozóak, mint például az Ebola járványok Afrikában, a Nipah Malajziában, a H5N1 influenza Hongkongban, a Creutzfeldt-Jakob variáns (vCJD) betegség az Egyesült Királyságban és a légiós betegség az USA-ban. Ebből az öt példából négy zoonózis, amelyek az emberi ökológia változásai – például az erdőirtás és az élelmiszer-technológia – következtében terjednek át az állatokról az emberre; az ötödiket, a legionárius betegséget pedig az segítette elő, hogy nagy mesterséges tüdőket, hűtőegységeket és jacuzzikat hoztunk létre, amelyek ideális környezetet biztosítanak a meleg, párás, szellős körülményeket kedvelő mikrobák szaporodásához. A HIV a maga hosszú, fertőző, de nem látható lappangási idejével nem önkorlátozó, és mára kikerült az ellenőrzés alól. Szintén főemlősökből kiinduló zoonózisnak indult, de ügyes lett a szexuális tevékenység és a tűbefecskendezéses droghasználat révén, valamint anyáról gyermekre történő átvitelben.

Az elmúlt 25 évben ennyi új betegség megjelenése jelzi, hogy mennyire rövidlátó volt az amerikai sebész főorvos, amikor nem sokkal a himlő 1977-es felszámolása után kijelentette, hogy a fertőző betegségeket legyőzték. Ráadásul a régieknek szokásuk a visszatérés, amint azt a multidrog-rezisztens baktériumok, a tuberkulózis újbóli megjelenése és a tífusz kiújulása olyan háborús helyeken, mint Bosznia, mutatja. Girolamo Fracastoro a szifiliszről szóló 1546-os De Contagione című értekezésében, amelyet több mint 300 évvel a betegségek baktériumelmélete előtt írt, megjósolta: “Az idők folyamán még más új és szokatlan betegségek is jönnek majd. És ez a betegség el fog múlni, de később újjászületik, és utódaink is látni fogják.”

Az emberi fertőző betegségek mai gyűjteményét összességében háromféleképpen tekinthetjük, a vírusok esetében a 2. táblázatban felsoroltak szerint (McMichael, 2001; Weiss, 2001b). Vannak “családi örökségünk”, amelyek az emberi gazdaszervezettel együttfejlődtek, amióta csak elváltunk a majmoktól és korábban. Ezeket főként a perzisztens fertőzések képviselik, amelyek gyakran vertikálisan öröklődnek, és általában csak akkor válnak súlyosan patogénné, ha a gazdaszervezet egészsége már károsodott. Aztán ott vannak az ideiglenes kiállások, vagy zoonózisok, amelyekben az ember zsákutcás gazdatest. Néhány ilyen fertőzés azonban felszáll, hogy új szerzeményekké váljon, amelyek alkalmazkodtak az emberi rezervoárban való fenntartáshoz. A himlő és a kanyaró valószínűleg kevesebb mint 13 000 éves, a kolera pedig csak 1817-ben jelent meg először. Az 1918-1919-es influenzajárvány madarakból származó új zoonózisként indult, akárcsak a H5N1 influenza 1996-ban Hongkongban. A fertőző betegségek tekintetében tehát újgazdagok vagyunk. Valóban, a

frigid, bár lenyűgöző dance macabre-je, a vCJD által követett AIDS riasztott bennünket az újonnan megjelenő zoonózisok kockázatára, lehetővé téve számunkra, hogy kritikusan tekintsünk előre az olyan technológiákra, mint a xenotranszplantáció (Weiss, 2000). Nem világos, hogy mi akadályozza meg az ideiglenes kiállítási tárgyak alkalmazkodását a továbbvitelhez; a mai globális faluban a következő Ebola-járvány könnyen a pandémiás influenza vagy a HIV/AIDS útjára léphet (Garrett, 1995). A súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS) e sorok írásakor a világot járja.

1836-ban a Beagle fedélzetén Charles Darwin megjegyezte, hogy “Ahol az európai lépett, a halál, úgy tűnik, üldözi az őslakosokat”. Ahogyan a zoonózisok megtámadhatnak egy teljesen naiv emberi populációt, úgy a fertőzések is átterjedhetnek egy endémiás területről egy korábban nem fertőzött területre. Cortez nem hódíthatta volna meg az aztékokat a himlő és a kanyaró segítő keze nélkül, amelyek megtizedelték az amerikai őslakosok népességét (McNeill, 1976), és így ösztönözték a rabszolgakereskedelmet, mint az új ültetvények munkaerő-ellátásának eszközét. A kereskedelmi útvonalak megnyitása számos fertőzés elterjedésében szerepet játszott. A közép-ázsiai selyemútvonal 1347-ben pestist hozott Európába (Zeigler, 1970); a spanyolok kanyarót, himlőt, maláriát és sárgalázat szállítottak az amerikai kontinensre; Cook és Vancouver kapitányok szerencsétlen módon kanyarót szállítottak több polinéziai sziget lakosságának; és a Zairéből Tanzánián és Ugandán keresztül Kenyába vezető kamionútvonalak az 1980-as évek elején ugyanezt tették a HIV/AIDS esetében (Serwadda et al., 1985).

Az AIDS-et először 1981 májusában ismerték el betegségként, és a kórokozó HIV-vírust alig két évvel később izolálták először (Barrésinoussi és mtsi., 1983). Az 1984-es szero-epidemiológiai felmérések azt mutatták, hogy a klinikákra járó meleg férfiak mintegy 20%-a és a hemofíliások 34%-a már HIV-pozitív volt. Az ugandai “vékony” betegséget és a zambiai agresszív Kaposi-szarkómát az AIDS megnyilvánulásainak találták, mivel a fiatal felnőttek 10%-a már HIV-pozitív volt a szubszaharai Afrikában (Serwadda és mtsi., 1985). Világossá vált, hogy az AIDS nem csupán a fejlett világ meleg férfijai körében jelentett kuriózumot, hanem világméretű problémává válik.

Ma már tudjuk, hogy a HIV-vírusnak két típusa van, a HIV-1 és a HIV-2, amelyek egészen különböző főemlősfajokból kerültek át az emberbe (Hahn et al., 2000). A HIV-1 szoros rokonságban áll a csimpánzok SIVcpz vírusával. Filogenetikai szempontból három csoportba sorolható – M, N és O -, amelyek genetikai szekvenciájukban éppúgy különböznek egymástól, mint a SIVcpz-től, ami arra utal, hogy mindegyik csoport külön csimpánz-ember közötti átvitelt jelent. A HIV-2 ezzel szemben a kormos mangábia majom SIVsm-éhez hasonlít, és ennek a vírusnak legalább hat különálló átvitele történt az emberre. Míg a HIV-1 N és O csoportja továbbra is Gabonban és Kamerunban, korábbi rezervoárfajuk közelében lokalizálódik, és a HIV-2 főként Nyugat-Afrikában van jelen (némi terjedéssel Európában és Indiában), addig a HIV-1 M csoportja a világméretű világjárványt eredményezte, és különböző kládokra vagy altípusokra oszlik, amelyeket A-K néven ismerünk. Egyelőre nem világos, hogy mi tette a HIV-1 M csoportot alkalmasabbá a pandémiás terjedésre. Továbbá a HIV-1 rekombináns formái egyre inkább megjelennek azokban a régiókban, ahol egynél több csoport vagy altípus kering. HIV-1/HIV-2 rekombinánsokat még nem regisztráltak, de most, hogy mindkettő elterjedt Nyugat-Afrikában, új hibrid vírusok jelenhetnek meg.

Az tűnik furcsának, hogy a közelmúltban ilyen sok főemlős-ember közötti lentivírusátvitel történt. Az egyetlen, amelyről viszonylag pontos kezdő időpontot tudunk, a pandémiás törzs, a HIV-1 M csoportja. Az első ismert pozitív emberi minta 1959-ből származik a zaire-i Kinshasából, de a létező törzsek részletes filogenetikai vizsgálatai alapján a fajugrás időpontja 1931 ± 12 évre tehető (Korber et al., 2000). A nem steril injekciós eszközök széles körű használata Afrikában a huszadik század második felében elősegíthette a HIV-1 rezervoár kialakulását, mielőtt a szexuális átvitel elterjedt volna (Drucker és mtsai., 2001). Így a mintegy 70 évvel ezelőtti kiindulópontról kiindulva a HIV-1 M jelenleg 42 millió embert fertőz, nem számítva azt a 25 milliót, akik már meghaltak AIDS-ben (1. táblázat). A HIV gyorsan terjed Kelet-Európában és Ázsiában, ahol előfordulása egy évtizeden belül meghaladhatja az afrikai előfordulást.

Az AIDS megfékezéséhez csökkenteni kell a HIV átvitelének gyakoriságát. Bár divatos a szegénységet okolni a betegségekért, a himlőt nem a szegénység enyhítése, hanem a vakcina irtotta ki. A legfontosabb kihívásunk az AIDS-szel kapcsolatban ezért egy biztonságos, de hatékony vakcina kifejlesztése. Különböző immunogéneket fejlesztettek ki, a teljes, elölt vírusrészecskéktől kezdve a rekombináns vírusfehérjékig, a DNS-vakcinák és a HIV-fehérjéket kifejező vektorok mellett. Az egyik, például a HIV DNS-sel való alapozás és a másik, például az azonos DNS-konstrukciókat tartalmazó rekombináns vakcinával való erősítés az egyik ígéretes megközelítés (McMichael & Rowland-Jones, 2001), de eddig kevés bizonyíték van arra, hogy az immunogének bármelyike tartós védelmet nyújt a HIV heterológ természetes törzseivel szemben. Míg egyes kommentátorok a HIV/AIDS elleni vakcina problémáját elsősorban az akarat és a koordináció globális hiányának tekintik (Cohen, 2001), én inkább tudományos zsákutcának látom. Samuel Beckettet idézve: “Ever tried. Soha nem sikerült. Nem számít. Próbáld újra. Újra kudarcot vallott. Sikerüljön jobban.” A vakcinafejlesztés egyik problémája a HIV-1 rendkívüli genetikai és antigénvariabilitása. Az influenzára úgy gondolunk, mint egy rendkívül variábilis vírusra, mégis az egyetlen egyénben hat évvel a fertőzés után jelenlévő HIV-populáció olyan nagy lehet, mint egy influenzajárvány globális variációja (1. ábra). A SIV elleni legjobb vakcina egy élő attenuált vakcina, amely széles körű védelmet nyújt (Shibata és mtsai., 1997), bár emberi használatra nem alkalmas. Még egy részben hatékony vakcina is, amely mondjuk a fertőzések vagy kitettségek 50%-át megelőzné, értékes lenne a világjárvány lelassításában.

A HIV-változás skálája. A HIV burok glikoproteinjeinek (gp120 V2-C5) szekvencia-divergenciája az influenza A H3 (HA1) glikoproteinjéhez képest. A küllők hossza jelzi az eltérés mértékét, a skála látható. A HIV variációja egyetlen személynél hat évvel a fertőzés után (kilenc genomot elemeztek) hasonló a világméretű influenza A (96 genom) egyetlen év alatti variációjához. A legnagyobb mértékű variáció a Kongói Demokratikus Köztársaságban tapasztalható, ahol a HIV először alakult ki, és ahol az A-K altípusokra diverzifikálódott (kivéve a nyugaton elterjedt B altípust és a Thaiföldön elterjedt E altípust). CRF01, keringő rekombináns forma. (Adaptálva Korber és mtsai., 2001.)

Az AIDS megelőzésében sokat sikerült elérni annak ellenére, hogy nem sikerült hatékony HIV-vakcinát előállítani. Az AIDS-járvány korai szakaszában, még a HIV azonosítása előtt, az epidemiológusok már tudták, hogy a kórokozó szexuálisan és szülői úton terjed, a klinikai immunológusok pedig a T-helper, CD4-pozitív limfociták specifikus elvesztéséből eredő szindrómaként jellemezték. A HIV-1 felfedezését követő két éven belül a laboratóriumi kísérletekből olyan robusztus, tömegesen gyártott készleteket fejlesztettek ki, amelyek lehetővé tették a fejlett országokban az összes véradás szerológiai szűrését HIV-specifikus antitestekre. A vér és a vérkészítmények újbóli biztonságossá tételében elért siker a közegészségügy javát szolgáló gyors transzlációs kutatás kiváló példája.

A HIV-terhelés és az AIDS-hez vezető progresszió ellenőrzésére szolgáló terápiás szerek kifejlesztése egy másik valódi sikertörténet, amelyet a vírus replikációs ciklus ismert molekuláris biológiáján alapuló racionális gyógyszertervezéssel értek el. A jelenleg klinikai használatban lévő gyógyszerek két vírusspecifikus enzimet céloznak (Richman, 2001): a reverz transzkriptázt (RT), amely a fertőzés korai szakaszában aktív, és a proteázt, amely az utódvírusrészecskék éréséhez szükséges. A HIV életciklusa lehetőséget nyújt a replikáció egyéb lépéseinek blokkolására (2. ábra). Az I/II. fázisú klinikai vizsgálatokba belépő új gyógyszerek közé tartoznak a gp41 transzmembrán glikoproteinre irányuló gyógyszerek, amelyek megakadályozzák a vírusburkolat és a sejtmembrán fúzióját, valamint az integráz gátlói, amelyek megakadályozzák a provírus beillesztését az újonnan fertőzött sejt kromoszómális DNS-ébe. Az 1980-as években azonban az RT láncvégzővel, az azidotimidinnel (zidovudin) végzett korai kísérletekből nyilvánvalóvá vált, hogy a HIV mutáció révén gyorsan kialakul a gyógyszerrezisztencia, és a legtöbb fertőzés hamarosan rezisztenssé válik a kezeléssel szemben. Az RT és a vírusproteáz ellen irányuló három vagy négy gyógyszerrel végzett kombinált terápia hosszabb távon hatékonynak bizonyult a vírusterhelés csökkentésében. A magas aktivitású antiretrovirális terápia (HAART) figyelemre méltó módon csökkentette az AIDS-halandóságot, de csak azok körében, akik elég szerencsések ahhoz, hogy hozzáférjenek a gyógyszerekhez (3. ábra); és még a tartós HAART sem elegendő a HIV felszámolásához és a fertőzött személy “gyógyításához”. A HAART abbahagyását követő néhány héten belül a vírusterhelés visszaáll a korábbi szintre. A terápia ezért valószínűleg egész életen át tartó használatot igényel, ami jó hír a gyógyszergyártóknak, de nem jó hír a betegek vagy az egészségügyi ellátás gazdaságossága szempontjából. Még nem tudni, hogy azok, akik jól reagálnak a HAART-ra, előbb-utóbb kialakul-e többszörös rezisztencia a gyógyszerekkel szemben; valószínűleg inkább egy időablakot nyertünk, mint egy végtelenül sikeres módszert a betegség megfékezésére.

A HIV replikációs ciklusa. (Reprodukció a Weiss, 2001a engedélyével.)

Akinek a harang szól. (A) Az éves AIDS-halálozás a szubszaharai Afrikában (640 millió lakos) és az USA-ban (273 millió lakos). (B) Az USA-ban bekövetkezett halálozások részletesebben, bemutatva a 25-44 éves férfiak és nők öt vezető halálozási okát. Tíz év alatt az AIDS lett a vezető halálozási ok ebben az általában egészséges korcsoportban. A halálozás hirtelen csökkenése a magas aktivitású antiretrovirális terápia bevezetését követte, bár a HIV-fertőzés előfordulási gyakorisága nem csökkent. (Az adatok az UNAIDS-től és az amerikai Betegségellenőrzési és Megelőzési Központoktól származnak.)

Az emberi viselkedés megváltoztatása a terjedési arány csökkentése érdekében ugyanolyan ijesztőnek tűnik, mint egy vakcina kifejlesztése. Az egészségnevelésnek lehet szerepe, ahogyan azt Ugandában láthattuk, ahol a kevesebb szexuális partner és az óvszerhasználat ösztönzése folyik. Az intravénás kábítószer-használók számára létrehozott tiszta tűcsere-központok

Hollandiában úttörő szerepet játszottak. Az anyáról gyermekre történő átvitel megelőzése nem nukleozid RT-gátlókkal több mint 50%-kal csökkentheti a vertikális átvitelt.

Az AIDS óriási társadalmi és gazdasági hatása miatt nem meglepő, hogy a HIV/AIDS tagadásához vagy az érte való hibáztatáshoz vezető mítoszok továbbra is virágoznak, az isteni megtorlástól az összeesküvés-elméletekig. Egyes honlapok azt állítják, hogy a HIV nem létezik, vagy ha létezik is, ártalmatlan utas az emberi szervezetben. Amikor a kormányzatban dolgozók ilyen elképzeléseket támogatnak, és vonzódnak ahhoz az elképzeléshez, hogy a retrovírusellenes gyógyszerek többet ártanak, mint használnak, akkor az emberek szenvednek. Ez hangsúlyozza a Durbani Nyilatkozat (2000) fontosságát a HIV és az AIDS közötti ok-okozati összefüggés megismétlésében. Az AIDS elszabadulásáért az USA-t hibáztatják, kezdve a szándékosan rekombináns vírusként történő kibocsátásától az 1950-es évek végi afrikai kísérletek során az élő, attenuált gyermekbénulás elleni vakcina akaratlan fertőzéséig. Ez a vágy, hogy egy természeti csapásért valamilyen emberi tényezőt tegyenek felelőssé, emlékeztet a zsidók 1348-as rajnai lemészárlására a pestis miatt (Zeigler, 1970; Watts, 1997), és a XVI. századi mítoszokra az akkor új betegségnek számító szifiliszről. Más mítoszok a reménybe kapaszkodnak, mint például a férfiak körében Dél-Afrika egyes részein elterjedt nézet, miszerint a szűzzel való szex megtisztítja őket a HIV-től, ami egyre több gyermekkori nemi erőszakhoz vezet.

A HIV immunhiányt, sorvadást és demenciát idéz elő, és az AIDS legtöbb halálesetét az opportunista fertőzések okozzák, amelyek az immunkompromittált állapot másodlagos következményei. Ezek közül a legjelentősebb a tuberkulózis. Míg a HIV egy AIDS-betegben csak szexuálisan vagy szülői úton terjedhet, addig a tuberkulózis magas terhelése veszélyt jelent minden közeli kontaktra, valamint táptalaja a gyógyszerrezisztens törzseknek. Hasonlóképpen, az AIDS-betegek által elszenvedett rákos megbetegedések hátterében olyan tartós vírusfertőzések állnak, amelyek az immunkompetens egyéneknél általában enyhébb betegségeket váltanak ki. A Kaposi-szarkómát és számos B-sejtes non-Hodgkin-limfómát γ-herpeszvírusok okozzák, míg a méhnyak- és végbélrákot a 16-os és 18-as típusú humán papillómavírus és rokon törzsek (Boshoff & Weiss, 2002). Ezeknek az “opportunista daganatoknak” az előfordulása AIDS-betegeknél jelentősen megnő (4. ábra).

Az AIDS-hez kapcsolódó rákos megbetegedések. Négy ráktípus standardizált aránya 1973-1990 között a 25-44 éves férfiak körében, akik soha nem voltak házasok. Ebben a 83 000 fős lakossági nyitott kohorszban 1977-ben a becslések szerint 2% volt a HIV-pozitív férfiak aránya, ami 1985-re 24%-ra emelkedett. A vírusos rákos megbetegedések növekedése figyelemre méltó, míg a vastagbél- és végbélrák előfordulása stabil maradt. A rák relatív kockázata 1990-ben a teljes életkornak megfelelő amerikai férfi lakossághoz képest a Kaposi szarkóma (KS) esetében körülbelül 600:1, a non-Hodgkin limfóma (NHL) esetében 37, a colo-rectalis karcinóma esetében 1,0 és az anális karcinóma esetében 9,9 volt. A Kaposi-szarkóma ma a leggyakoribb rosszindulatú daganatos megbetegedés a szubszaharai Afrikában, ahol a Kaposi-szarkóma herpeszvírus fertőzési aránya mintegy 44%, szemben az USA 2,3%-ával (Boshoff & Weiss, 2002; Rabkin & Yellin, 1994).

A HIV-pandémia globális terhelése még korai stádiumban van. A vidéki véradók és recipiensek körében robbanásszerűen terjedő HIV-vel szembesülve Kína intézkedéseket hozott a nem steril vérvétel visszaszorítására, de a HIV átvitele Dél- és Délkelet-Ázsiában, különösen a prostituáltak által, továbbra is súlyos veszélyt jelent a közegészségügyre. A brazíliai favelák és az afrikai és indiai nyomornegyedek városi szegénységében a HIV termékeny talajra talál. Az antiretrovirális gyógyszerek nem megfelelő biztosítása vagy rossz betartása biztos recept a multidrog-rezisztencia kialakulásához. A HIV/AIDS jövőbeli hatásairól különböző modellekben lehet spekulálni. Megváltozik-e a társadalom egy puritánabb szemlélet felé, vagy a zenekar tovább játszik (Shilts, 1987) egy évezredes, apokaliptikus lázban? Vajon az immunhiányos emberek puszta száma meghiúsítja-e az egészségügyi programokat, például a kanyaró és a gyermekbénulás felszámolására irányuló kampányokat, mivel a HIV-pozitív egyének az egyébként akut fertőzések tartós terjesztőivé válnak? A szórványos opportunista fertőzések, amelyekről korábban nem volt ismert, hogy emberről emberre terjednek, új kórokozókká fejlődnek-e? A Mycobacterium mintegy tíz szabadon élő faja, például a M. avium intracellulare, a M. fortuitum vagy a M. kansasii alkalmanként AIDS-betegeket kolonizál. Lehet, hogy ezek közül valamelyik az M. tuberculosishoz hasonlóan az ember új csapásává válik azáltal, hogy ezt a példátlanul nagyszámú immunhiányos populációt parazitizmusra használja (Weiss, 2001a)?

.