Dr. Amy Dunn: Ha van olyan csoport, amely ki van téve a fertőző szövődmények kockázatának, akkor az a hemofíliás betegek populációja. Az 1980-as és 1990-es években a hemofíliás populációt súlyosan érintette az olyan fertőző ágensek, mint a HIV és a hepatitis plazmán keresztül történő átvitele. Könnyen érthető, hogy az emberek miért váltak óvatossá a plazmakoncentrátumokkal szemben. Hogyan lehettünk biztosak abban, hogy a tudósok a koncentrátumot a fertőző ágensektől biztonságosan állítják elő, amikor a fertőző ágenseket még csak le sem írták?

A hemofília kezelésére szolgáló rekombináns faktor termékek mellett szóló számos érv közül a vélt biztonsági előny az első, ami a legtöbbeknek eszébe jut. Ahhoz, hogy akár egyetlen fiola plazmakoncentrátumot is előállítsanak egy hemofíliás beteg számára, több ezer véradóra van szükség. Ha egy beteg rutinszerűen plazmakoncentrátumot szed, akkor hónapok, évek, esetleg egy egész életen át több ezer véradónak van kitéve. A rekombináns termékek megakadályozzák a fertőző ágenseknek való kitettséget.

Dr. Guy Young: A HIV-járvány szörnyű katasztrófa volt a hemofíliás közösség számára, de a továbbfejlesztett vírusinaktiválási és szűrési módszerek valószínűtlenné tették a HIV vagy hepatitis átvitelét plazmaátömlesztés útján.

Dr. Dunn: D: Igen, de azt hiszem, hogy az új fertőző ágensek, amelyekről még nem tudunk, azok aggasztják az embereket. Ismétlem, nem lehetünk biztosak abban, hogy a plazmatermékek minden fertőző ágenssel szemben biztonságosak lesznek. Amikor egy olyan közösséggel van dolgunk, amelynek története olyan, mint a hemofíliásoké – akik elvesztették a betegek egy egész generációját -, akkor ez egy érzékeny csoport.

Gyermekorvosként gyakran foglalkozom olyan emberek gyermekeivel, akik ilyen fertőző szövődményekben haltak meg. A gondolat, hogy a gyermeket plazmakoncentrátummal kezeljék, túl nagy teher a szülők számára. Emellett a mai napig nem tudjuk, hogy a plazma gyűjtése és kezelése során alkalmazott biztonsági óvintézkedések kiküszöbölik-e az olyan kórokozókat, mint a prionok.

Dr. Young: Amikor olyan betegeket kezelek, akiknél újonnan diagnosztizálták a hemofíliát, és akik aggódnak a fertőzésveszély miatt, azt mondom nekik: “Manapság a plazmakészítmények tökéletesen biztonságosak. Több mint 30 év telt el azóta, hogy a HIV átvitele és több mint 20 év telt el azóta, hogy a hepatitis átvitele plazmából származó FVIII termékeken keresztül történt. “1 Ma úgy gondolom, hogy a legtöbb embernek, akinek gyermeke születik, aki esetleg örökli a hemofíliát, vagy nincs családi kórtörténete, vagy nem tud olyan családtagról, aki érintett lett volna a plazmán keresztül történő vírusátvitelben.

A másik szempont, amit a plazmaszármazékokkal kapcsolatos magyarázataim során az új betegeknek elmondok, hogy a plazmaszármazékok csökkenthetik a gátlók kialakulásának kockázatát – ami a hemofília rendkívül súlyos szövődménye.

A betegcsoport, amelynek a plazmaszármazékokat ajánlanám, az úgynevezett PUP-k, azaz “korábban nem kezelt betegek”. Ez az ajánlás a Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, azaz a SIPPET vizsgálat adatain alapul, amelyet plenáris absztraktként mutattak be a 2015-ös American Society of Hematology Annual Meeting-en, majd később a The New England Journal of Medicine-ben publikáltak.2,3 A SIPPET vizsgálatban azt vizsgáltuk, hogy a gátlók kialakulása összefügg-e a faktorpótló terápiához használt koncentrátum típusával. A felvett 251 A hemofíliás PUP közül 125-en kaptak plazmából származó FVIII-t tartalmazó von Willebrand-faktort (vWF), 126-an pedig rekombináns FVIII-t vWF nélkül.

Azt találtuk, hogy a plazmából származó készítményekkel kezelt PUP-oknál körülbelül 50 százalékkal alacsonyabb volt a gátlók kialakulásának aránya, mint a rekombináns faktorokkal kezelteknél.3 Ezen adatok alapján úgy gondolom, hogy a plazmából származó termékek célcsoportja a gyermekkori PUP-ok lennének, mert mindent meg akarunk tenni annak érdekében, hogy korlátozzuk vagy megelőzzük a hemofíliás betegeknél előforduló gátlók számát.

Dr. Dunn: A betegek plazmából származó termékekkel történő kezelése azonban sokkal nagyobb mennyiségű terméket igényel az infúzióhoz, szemben a rekombináns termékekkel, amelyekhez csak néhány milliliter koncentrátumra van szükség. Tehát, ha gyermekbetegeket kezelek plazmakészítményekkel, akiknek apró erek vannak, központi vénás hozzáférési eszközöket kell használnom a szükséges nagyobb mennyiségű plazma bejuttatásához. A központi vénás hozzáférési eszköz beültetése azonban nagyobb műtétet jelent, ami az érzéstelenítéssel, a fertőzéssel és magával az eszközzel kapcsolatos kockázatokkal jár. Ha valaha is el tudom kerülni a műtéti beavatkozásokat a hemofíliás betegeknél, mindenképpen ezt szeretném tenni. Kisebb térfogatú rekombináns készítményeket könnyebben tudok infundálni perifériás vénákon keresztül a gyermekbetegeknél.

Dr. Young: A másik eset, amikor a plazmából származó termékeket részesíteném előnyben, az olyan betegeknél van, akiknél már kialakultak gátlók. Mi is használunk plazmakoncentrátumokat, amikor immuntolerancia indukciós terápiát végzünk, amelyben ismételt FVIII adagokat adunk, hogy megpróbáljuk kiirtani az inhibitorokat.

Dr. Dunn: Aggódnunk kell a vWF magas koncentrációja miatt, amely egyes plazmakészítményekben jelen van. Mivel a von Willebrand-fehérje idővel felhalmozódik azokban a betegekben, akik ezeket a termékeket kapják, a vérzési rendellenességekben szenvedő betegeket fokozott trombózisveszélynek teheti ki – különösen, ha ezeket a szereket nagy dózisban vagy sebészeti beavatkozások előtt alkalmazzák.

A trombózisveszély továbbá különösen nagy a gyermekbetegeknél, mivel a gyermekek vérmennyisége kisebb, mint a felnőtteké. A spektrum másik végén az idősebb hemofíliás betegeknél, akiknek szív- és érrendszeri betegségük lehet, már eleve megemelkedett a trombózis kockázata; ez a kockázat még nagyobb lesz, ha a betegeket nagyobb vWF-szintű FVIII plazmakoncentrátumokkal kezelik.

A SIPPET-vizsgálat nagy problémája mégis az, hogy a plazmakoncentrátumokat kapó betegeknél a plazmakoncentrátumok nem szüntették meg az inhibitorokat. Ezeknél a betegeknél még mindig kialakultak gátlók, tehát nyilvánvalóan van valami a gátlók kialakulásával kapcsolatban, amit nem értünk.

Dr. Young: A SIPPET egy randomizált, kontrollált vizsgálat volt, és elég jó bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a plazmából származó FVIII csökkenti a gátlók kialakulásának kockázatát. Erős ellenkező bizonyíték nélkül a hematológusok azzal érvelhetnek, hogy a plazmából származó FVIII vWF-fel történő alkalmazása hatékonyabb lehet a gátlók kiküszöbölésében, mint a rekombináns termékeké.

Vannak olyan publikált esettanulmányok is, amelyek arra utalnak, hogy az immuntolerancia-terápia sikerességi aránya magasabb, mint a rekombináns FVIII esetében, de ezt megint csak nem vizsgálták fej-fej melletti összehasonlításban. Az ilyen típusú vizsgálatok elvégzése azért nehéz, mert az inhibitorok ritkák: az Egyesült Államokban évente csak 400 PUP-nál alakul ki inhibitor, és a hemofíliás betegek teljes populációjának csak 30 százalékánál alakul ki inhibitor. A terápiák értékelése mind a PUP-oknál, mind a gátlásos betegeknél hihetetlenül nagy kihívást jelent.

Dr. Dunn: Amire igazán rá kell jönnünk, az az, hogy miért alakulnak ki egyáltalán gátlók. Akkor el tudnánk dönteni, hogy van-e valami a plazmából származó faktorkoncentrátumokban, ami védőhatással bír az inhibitorok kialakulásával szemben. Az ezzel a szövődménnyel kapcsolatos ismeretek hiánya az egyik legnagyobb aggodalmam. Ha nem értjük az inhibitorok kialakulásának mechanizmusát vagy azt, hogy ki van veszélyeztetve, hogyan tudjuk kiválasztani a legjobb kezelési lehetőséget egy adott beteg számára?

A hemofília nem egyetlen állapot: Ez az egyik legváltozatosabb genetikai állapot. Az egypetéjű ikrek közötti gátlási diszkordancia jól dokumentált, és azt jelzi, hogy a genetikai mutáció önmagában nem jelzi előre a gátlási kockázatot. Többről van szó, mint a beteg genetikai adottságairól. Ha többet tudunk meg a gátlók kialakulásáról, az segíteni fog megérteni, hogy ki van és ki nincs kitéve a gátlók kockázatának.

Természetesen egy másik kérdés, amire még nem tudunk választ adni, hogy a hemofília kezelésére szolgáló újabb szerek hogyan befolyásolják ezeket a kérdéseket. Az emicizumab nemrégiben történt amerikai élelmiszer- és gyógyszerhatósági engedélyezésével a hemofília-ellátás világa drámai változás előtt áll. Lehet, hogy az egész plazma kontra rekombináns vita okafogyottá válik; lehet, hogy már akkor elkezdhetjük az emicizumabot adni a betegeknek, amikor még fiatalok és nincsenek vérzéses szövődményeik. A jövőben a hemofíliás betegek túlnyomó többsége talán soha nem lesz kitéve FVIII-koncentrátumoknak.

Dr. Young: Egyetértek, és azt jósolom, hogy az elkövetkező években azt fogjuk látni, hogy a faktorpótló terápia lassan eltűnik, ahogy átállunk a szubkután terápiákra. Ezeket a kezeléseket sokkal könnyebb beadni, mint a faktorpótló készítményeket – függetlenül a koncentrátum típusától. Ha olyan szubkután terápiát tudunk beadni, amely ritkább adagolást igényel, a betegek ezt a lehetőséget akarják majd – és a családok is ezt akarják majd a gyermekeik számára.

Úgyszólván a vég kezdetét látjuk. A faktorpótló terápia nem fog eltűnni jövőre, de úgy gondolom, hogy a következő 5-10 évben a szubkután terápiák és a génterápiák léphetnek a helyébe.

1. Franchini M. Plazmából származó versus rekombináns VIII-as faktor koncentrátumok a hemofília A kezelésére: a rekombináns jobb. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Source of factor VIII replacement (PLASMATIC OR RECOMBINANT) and incidence of inhibitory alloantibodies in previously untreated patients with severe hemophilia A: the multicenter randomized Sippet study. Absztrakt #5. Presented at the 2015 ASH Annual Meeting; December 6, 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.