2.8 A FEO, PDB2, ESH, PEBD és JPD2 fenotípus-variációja

Az, hogy a FEO(Am)16 miért enyhébb, mint a FEO(Ger)17,18 és FEO(NI)20-25 a RANK-ot kódoló TNFRSF11A3 azonos duplikációja ellenére, továbbra sem világos. Talán a nagyobb napfényexpozíció, a D-vitaminszint vagy az étrendi kalciumbevitel csökkentette a FEO(Am) súlyosságát. Különböző fogászati ellátások vagy farmakológiai beavatkozások is szóba jöhetnek. Jelentős nemi befolyást, vagy bal-jobb dominancia kondicionálást, ahol az oszteolízis megjelenik, nem figyeltek meg a FEO(Am) esetében.16 Azonban a trauma, amelyet az ortodontia szemléltet, amely aktiválja az OC-kat a csont eltávolítására, hogy a fogak mozoghassanak, talán az oszteolitikus/expanziós betegséget szítja (lásd később).

A PDB-ben a csontvelő mikrokörnyezete különösen oszteoklasztogén.46 A paramyxovírus-fertőzést patogenetikai tényezőként vizsgálták (25. fejezet).9,46 Valóban, a FEO(NI) OC-k a PDB-hez hasonlónak tartott nukleáris zárványokat tartalmaznak. PDB-szerű magzárványokat azonban az egyik FEO(Am) betegnél vizsgált lítikus lézióban lévő 12 OC közül csak 1-ben azonosítottak.16 Két másik, elektronmikroszkópiával vizsgált FEO(Am) betegnél nem voltak OC-zárványok. A FEO(Am)16 és a FEO(NI) vagy FEO(Ger) közötti súlyossági különbség talán korábbi vírusfertőzésekkel függ össze. A PDB2, ESH, PEBD vagy JPD2 esetében nem kerestek nukleáris zárványokat. Mindazonáltal a FEO jól szemlélteti, hogy a fokális csontrendszeri elváltozások hogyan lehetnek egy Mendel-féle metabolikus csontbetegség fő lelete.

A teljes hosszú csont csont osteosclerosis vagy hyperostosis nélküli gyenge javulása a FEO-ban a PDB-hez képest a teljes hosszú csont osteolitikus terjeszkedése során nem érthető. Bár FEO-ban nem minden csont egyformán érintett, a kiterjedt szőtt csontok arra utalnak, hogy a RANK mutáció valahogyan veszélyezteti az OB-kat és az OC-kat is. Miután az osteolízis FEO-ban végbement, a kitágult csont zsírral telítődik, talán azért, mert a prekurzor mesenchymalis őssejtek adipocitákká differenciálódnak, nem pedig OB-kká.16 Érthető módon az előrehaladott elváltozások ezért nem reagálnak az antiresorptív terápiára.16

Az egyik FEO(Am) beteg kórtörténete arra utalt, hogy a terhesség (amikor a csontok turnoverje felgyorsul) súlyosbíthatja az osteolitikus betegséget.16 Továbbá az ESH-ban szenvedő anya szoptatás alatt hypercalcaemiát tapasztalt.41 Tágabb értelemben a fogamzásgátló tabletták vagy a hormonterápia FEO-csontvázra gyakorolt hatása is vizsgálatot érdemel.

Talán a trauma részben magyarázza a főbb hosszú csontokban észlelt osteolitikus elváltozások fokális jellegét és a FEO-ban a fogak pusztulását, valamint a PDB2-ben és ESH-ban a megnagyobbodott ujjperceket. Valóban feltételezték, hogy a klasszikus PDB-ben trauma indítja el az osteolitikus elváltozásokat.47,48 Több FEO(Am)-ban szenvedő egyén kórtörténete összhangban van ezzel a lehetőséggel.16 Lehet, hogy a FEO-ban a makroszkopikus vagy mikroszkopikus törések indítják el a csontozat helyreállítását, amely az OC-k túlzott száma és hatása miatt felborul. Az osteolízis ezután ellenőrizetlenül haladhat előre, amíg az egész csont érintetté nem válik, mint a PDB-ben.9,47,48 Valójában a FEO-ban a keményszövetek lízisének patogenezisében a trauma mellett szóló bizonyítékok közé tartozik az a figyelemre méltó fogvesztés, amely egy FEO(Am)-ban szenvedő fiatalembernél történt, aki 11 éves korában kezdte meg a fogszabályozást.16 Rokonai közül csak ő szenvedett feltűnő fogvesztést. A fogszabályozás az alveoláris csontban lévő OC-k aktiválásával mozgatja a fogakat. Ezzel szemben a FEO(NI) esetében az IER és a fogpusztulás már évekkel ezelőtt is gyakori volt, és ezért nem valószínű, hogy a fogszabályozó traumával magyarázható. Továbbá, több egyénnél is csípőcsonti biopsziát végeztek FEO(Am) miatt, és nem alakultak ki osteolitikus elváltozások.16 Mindazonáltal a trauma és az ortodontia elkerülése (kivéve talán, ha a rendellenesség farmakológiai kontrollja van) bölcs dolognak tűnik FEO, PDB2, ESH, PEBD és JPD2 esetén.

A FEO “penetrációja” (kifejeződése) a 84dup18 mutációval rendelkező betegek és családok között jelentősen változik. Az elsőként bejelentett rokonok közül a FEO(Ger)17,18 és a FEO(NI)20-27 súlyos poliosztotikus oszteolitikus/expanziós betegséget és néha oszteoszarkomatózus degenerációt mutatott. Ezzel szemben a FEO(Am)-ben szenvedőknél csak monoosztotikus betegség alakult ki, ritkán voltak súlyos fogászati problémák, és nem számoltak be csontok rosszindulatú daganatos megbetegedéséről.16 Fontos, hogy Hughes és munkatársai3 haplotípus-elemzéssel megerősítették, hogy ez az első három bejelentett FEO-fajta nem rokon, ami segít megmagyarázni a családok közötti eltérések lehetőségét. Az érintett egyének és rokonok közötti különbségek az azonos RANK-mutációk ellenére valószínűleg további genetikai, epigenetikai, környezeti stb. tényezőket is tükröznek. A FEO(Sp) azt mutatta, hogy az osteolitikus/expanziós csontbetegség nem lehet ritka a FEO-ban, és a süketség a leggyakoribb szövődmény.30 Talán a kalcium- és D-vitamin-ellátottság a FEO(Am) és FEO(Sp) esetében segített visszatartani a parathormont attól, hogy a FEO OC-k további “lázadást” szítsanak.16 2011-ben van Hul49 áttekintette a monogén csontbetegségek néhány olyan genetikai módosítóját, amelyeket most a FEO-ban vizsgálunk. Az eddig dokumentált duplikációk, amelyek a RANK konstitutív aktivációját okozzák, a RANK szignálpeptidjének négy, öt, hat és kilenc aminosavas kiterjesztéséhez vezetnének. Figyelemre méltó, hogy úgy tűnik, hogy ezek a különböző duplikációk különböző, jelenleg különálló entitásoknak tekintett dentoosseus fenotípusokat okoznak. A PDB2 és az ESH részben abban különbözik a FEO-tól, hogy a nagy hosszú csontokban nem alakul ki fokális osteolitikus/expanzív betegség (ehelyett az ujjakban lévő kis csöves csontokban jelentkezik), valamint abban, hogy epizodikus hiperkalcémiájuk van.11,37,41 A PDB2 viszont abban különbözik az ESH-tól, hogy a PDB2 radiológiai leletei felnőttkorban hasonlítanak a klasszikus poliosztotikus PDB-re (de a maxillán belüli szokatlan oszteoszklerózissal és kiszélesedett mandibulával),37,38 míg az ESH-ban a hyperosztózis és az oszteoszklerózis általánosított csontrendszeri rendellenessége jellemző.11 A PEBD diffúzan kagylószerű csontokat okoz.8 A JPD2 jobban hasonlít az ESH-ra és a JPD-re.13 Ezért a FEO, PDB2, ESH, PEBD és JPD2 jelenleg a TNFRSF11A gain-of-function allelikus (valójában “exonikus”) rendellenességeinek tekinthetők.