A nukleáris faktor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) a sejtek antioxidáns válaszának kulcsfontosságú szabályozója. A fenolos antioxidánsokról régóta ismert, hogy védelmet nyújtanak a kémiai rákkeltő anyagokkal szemben, jellemzően az NRF2 útvonal aktiválásával. Az NRF2 aktivátorokkal számos klinikai vizsgálat folyik a rákos megbetegedések és a skizofrénia kezelésére. Az egyik NRF2-aktivátor, a dimetilfumarát, a szklerózis multiplex kezelésére engedélyezett. Az NRF2 tartós aktiválása azonban szövetkárosodást okoz: A 2-es típusú cukorbetegség klinikai vizsgálataiban az NRF2-aktivátorok kezdetben ígéretesnek bizonyultak a vesevédelem szempontjából, de a hosszabb ideig tartó vizsgálatokat a mortalitás, a magas vérnyomás és az albuminuria növekedése miatt korán abbahagyták. Az NRF2-gátlóknak lehet szerepe a klinikai gyógyászatban.

Az NRF2 szerepének jobb megértése érdekében a cukorbetegségben kialakuló magas vérnyomás és nefropátia kialakulásában Zhao és munkatársai az NRF2 és a renin-angiotenzin rendszer (RAS) génexpressziója közötti kapcsolatot vizsgálták egérvese esetében. A hiperglikémia megnövelte az NRF2 expresszióját az egér vese proximális tubulus sejtjeiben, aktiválva a RAS-t, ami fokozott angiotenzinogén és angiotenzin-konvertáló enzim expresszióval, valamint csökkent angiotenzin-konvertáló enzim-2 és angiotenzin 1-7 receptor expresszióval járt. A várakozásoknak megfelelően a RAS aktiválása magas vérnyomást eredményezett a cukorbeteg egerekben. Az Nrf2 deléciója megfordította a RAS génexpressziós mintázatát, csökkentette a vérnyomást, és mérsékelte a tubulointerstitialis fibrózis kialakulását diabéteszes egerekben.

A patkány vese proximális tubulus sejtjeinek Nrf2 kis interferáló RNS-szel (siRNS) történő transzfekciója csak hiperglikémia esetén csökkentette a nukleáris NRF2 expresszióját. Az Nrf2 siRNS megakadályozta a RAS mRNS-szintű aktiválódását is. Az NRF2-inhibitor trigonellinnel történő előkezelés megakadályozta a hiperglikémia által stimulált RAS mRNS-expressziót. A trigonellin ezen hatását az NRF2-aktivátor oltipraz megszüntette. A diabéteszes egérmodellben a trigonellin kezelés csökkentette a vérnyomást, mérsékelte a vesekárosodást és csökkentette a RAS aktivációs gének expresszióját. Ezeket a hatásokat az oltipraz szintén visszafordította. Összefoglalva, a hiperglikémia okozta oxidatív stressz okozta NRF2-aktiváció serkenti az intrarenális RAS-gének expresszióját, hozzájárulva a magas vérnyomás és a nefropátia kialakulásához. Ennek az útvonalnak a modulálása fontos lehet a cukorbetegség szövődményeinek megelőzésében.