A periventrikuláris (vagy szubependymális) heterotópia (PH) az agykéreg fejlődési rendellenessége, amelyet az okoz, hogy a neuroncsoportok nem vándorolnak a kamrai zónából az agykéregbe, ami az oldalsó kamrák melletti szürkeállomány ektopikus csomóit eredményezi. A PH etiológiája heterogén. Az X-kapcsolt FLNA gén mutációi a klasszikus kétoldali PH-ban szenvedő nőbetegek mintegy 54%-ában fordulnak elő.1 A PH-t leírták autoszomális gének ritka mutációival és számos mikrodeléciós szindrómával rendelkező betegeknél is.2 Az X-kapcsolt PH-ban a nők vannak túlsúlyban, mivel a korai letalitás férfiaknál gyakori. Bár az X-kapcsolt PH leggyakoribb megjelenési formája a fokális görcsroham, számos más neurológiai megnyilvánulást is leírtak, beleértve a diszlexiát, az enyhe értelmi fogyatékosságot és a stroke-ot.3-5 Az olvasási zavarok nagy gyakorisága mellett a neuropszichológiai vizsgálatok a feldolgozási sebesség és a végrehajtó funkciók károsodását is kimutatták a PH-ban szenvedő betegeknél.3

Egy sor neuropszichiátriai rendellenességben, többek között skizofréniában, depresszióban, szorongásban és autizmusban szenvedő betegeknél is beszámoltak alkalmanként PH-ról.6-9 Itt négy, PH-val összefüggő neuropszichiátriai tüneteket mutató betegről számolunk be, akik közül kettőnek az FLNA mutációja volt. A továbbiakban áttekintjük a PH-t neuropszichiátriai betegségekkel összekötő irodalmat. Eredményeink arra utalnak, hogy a PH a neuropszichiátriai állapotok széles körére hajlamosít, és hogy ez a társulás nem specifikus az FLNA-lokuszon mutációval rendelkező egyénekre.

1. beteg

Ez a 22 éves nő értelmi fogyatékossággal (ID), autizmus spektrumzavarral (ASD) és gyorsan változó hangulatzavarral jelentkezett. A páciens 3 éves kora előtt nem beszélt. 3 éves kora előtt az iskolában számolási és olvasási problémák miatt speciális osztályba járt. 9 éves korában távollétes rohamok gyanúja merült fel. Az agyi MRI-vizsgálat kiterjedt kétoldali PH-t mutatott (1. ábra). A PH közel egybefüggő volt mindkét oldalkamra testében és elülső szarvában, a hátsó és halántékszarvban pedig kétoldalt csomók is jelen voltak. A jelentős viselkedési problémák serdülőkorban kezdődtek; ezek közé tartozott a hangulatingadozás, a szorongás, az impulzivitás, az ingerlékenység és a konfrontatív viselkedés. Enyhe személyiségzavarral (IQ 61) és ASD-vel diagnosztizálták. Több lakóotthon között ingázott, gyakran nem megfelelő intenzitású kötődést alakított ki a személyzet tagjaihoz. A szociális interakciókkal küzdött, és rosszul értette a szociális jeleket. Viselkedése perimenstruálisan romlott; paranoid eszmék, akut hangulatváltozások, alvászavarok, rémálmok, önkárosítás és erőszakos cselekedetek jelentkeztek nála. Számos nyugtató, antipszichotikus és antiepileptikus gyógyszert kipróbáltak, de nem tolerálták. A beteg 21 évesen több hónapot töltött pszichiátriai fekvőbetegként, mielőtt egy speciális ápolási otthonba került. FLNA génjének szekvenálása egy új missense mutációt talált, c.331C>G, amely a fehérje egy konzervált maradékának (p.Leu111Val) kicserélődését jelezte előre. A szülői vizsgálat kimutatta, hogy édesanyja ugyanezen mutáció tekintetében mozaikos volt.

2. beteg

Ez a 15 éves lány szorongásos problémákkal és ASD-vel jelentkezett. Korai beszéde és motoros fejlődése normális volt. Csecsemőkorától kezdve súlyos székrekedése volt. A rektális szívóbiopszia normális volt. Az általános iskolai oktatás során gyakran megtagadta az iskolát, és több fóbia alakult ki nála. 11 éves korában szorongása súlyosbodott; félt, hogy evés vagy alvás közben megfullad. A beteg nehezen kommunikálta érzelmeit, és nem szerette a rutinjában bekövetkező változásokat. 12 évesen ASD-t és enyhe diszpraxiát diagnosztizáltak nála; azonban átlagon felüli tanulmányi képességekkel rendelkezett. 14 éves korára pánikrohamok és komplex parciális rohamok jelentkeztek nála. Az EEG nem mutatott epilepsziás aktivitást, de a bal félteke felett kiélezett hullámformákat találtak. Az agyi MRI-vizsgálat kiterjedt kétoldali PH-t mutatott ki (1. ábra). A PH közel egybefüggő volt, és mindkét oldalkamra elülső, hátsó és temporális szarvára kiterjedt. Szorongása és impulzivitása a középiskola vége felé romlott. Nehezen szocializálódott társaival. Könnyen feldúlt volt, és időnként fizikailag agresszív volt a szüleivel szemben. Szorongása perimenstruációsan súlyosbodott. Öngyilkossági gondolatokat fogalmazott meg, megvakarta magát, és frusztráltan falhoz ütötte a fejét. A beteget fluoxetinnel, levetiracetammal és alacsony dózisú nátrium-pikoszulfáttal kezelték. A FLNA szekvenálás egy korábban megfigyelt de novo 2 bázispár deléciót mutatott ki c.7612-3delCT, amely a fehérje frameshiftjét és korai csonkulását jelezte előre (p.Leu2537Aspfs*16).

3. beteg

Ez a 39 éves nő értelmi fogyatékossággal és akut pszichózisos epizóddal jelentkezett. A betegnek volt egy epilepsziás anyai nagynénje. A betegnél csecsemőkorában Duane-szindrómát diagnosztizáltak. Fejlődése 5 éves koráig normális volt, amikor generalizált tónusos-klónikus rohamok (GTCS) jelentkeztek nála. Ezt követően koncentrációs problémái voltak, és enyhe ID-t diagnosztizáltak nála, de továbbra is általános iskolába járt. 17 éves korában fokális motoros rohamok jelentkeztek nála, amelyek a jobb karját érintették. Az agyi MRI-vizsgálat kétoldali többszörös PH gócokat mutatott ki, kiemelkedő kamrákkal (1. ábra). A PH-gócok főként mindkét oldalkamra testében voltak, néhány góc a jobb hátsó szarvban is látható volt. Felnőttkorában a beteg a szüleivel élt, de minimális irányítással önellátó volt. Migrénre panaszkodott, kisebb problémák miatt szorongott, és gyenge volt a térbeli tájékozódási képessége. 37 éves korában hirtelen visszahúzódóvá, szórakozottá és erősen izgatottá vált. Nyugtalan volt, dezorientált, segítségre szorult az öltözködésben és a személyes higiéniában, és egyik helyről a másikra kellett vezetni. A beteg beszéde halk, összefüggéstelen lett, és a gondolatai elszálltak. Arra panaszkodott, hogy hangokat hall. A beteg kezdetben túlságosan zavart volt ahhoz, hogy válaszoljon a térben és időben való tájékozódására vonatkozó kérdésekre. EEG-je normális volt, és az ismételt MRI-agyvizsgálat nem mutatott változást. Az FLNA szekvenálása és dóziselemzése egyaránt normális volt. A beteget riszperidonnal kezelték, és a tünetek lassan javultak. Az antipszichotikus gyógyszeres kezelést a pszichotikus epizód kezdete után 1 évvel abbahagyták.

4. beteg

Ez a 22 éves nő értelmi fogyatékossággal és depresszióval jelentkezett. A betegnek volt egy bipoláris zavarban szenvedő öccse. A nő 23 hetes és 4 napos terhességgel született, és 4 hónapot töltött az újszülött intenzív osztályon. Gyermekkorában enyhe ID-t, diszlexiát, diszpraxiát és enyhe jobb oldali hemiparézist diagnosztizáltak nála. Általános iskolába járt, de problémái voltak a figyelem, a finommotorika és az olvasás terén. 13 évesen migrén, hangulatingadozás és alacsony önértékelés jelentkezett nála. 15 évesen túladagolta a fájdalomcsillapítót, és depressziót diagnosztizáltak nála. A következő években többször is túladagolta magát. 16 évesen a páciens reakcióképtelen epizódokat kezdett tapasztalni, amelyekről azt gyanították, hogy fókuszos rohamok. Alkalmanként generalizált tónusos-klónikus rohamai (GTCS) is voltak. A 18 éves korában végzett MRI-agyvizsgálat kétoldali PH-t mutatott ki (1. ábra ). Mindkét oldalkamra testében többszörös PH-gócok voltak láthatóak. A 24 órás EEG bal féltekei lassulásos epizódokat mutatott, ami agyi diszfunkcióra utalt, de epilepsziás aktivitást nem. Lamotriginnel, pregabalinnal és venlafaxinnal kezelték. 22 éves korában a betegnek továbbra is rossz kedélyállapota, hangulatingadozásai és alvászavarai voltak. Enyhe pszichotikus tünetek alakultak ki nála, beleértve az irracionális gondolatokat, a paranoiát, valamint a vizuális és auditív hallucinációkat. A kariotípusa az FLNA szekvenálásán és dóziselemzésén kívül nem mutatott ki rendellenességet.

Diszkusszió

A neuropszichiátriai betegség a PH alulfelismert szövődménye. A PH-ban szenvedő betegekről szóló korábbi klinikai beszámolók általában más neurológiai következményekre, például görcsrohamokra, diszlexiára és értelmi fogyatékosságra összpontosítottak. Ezzel szemben mi kiemeltük a viselkedési és pszichiátriai problémák súlyos hatását egyes PH-ban szenvedő egyének életére. Átkutattuk a szakirodalmat, és összesen 20 másik, PH-ban és különböző pszichiátriai problémákban szenvedő beteget találtunk, akikről túlnyomórészt egyedi esetként számoltak be (1. táblázat). A diagnózisok között szerepeltek pszichotikus betegségek,1,6,10-14 depresszió,7,15,16 szorongás,8,17 viselkedési problémák,18-21 figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD),22 és autizmus.9 Bár a zavarok e spektruma változatos, ezek a beszámolók a PH és a pszichiátriai betegségek közötti kapcsolatra utalnak. A pszichiátriai tünetek megjelenésének életkora a gyermekkortól a késő középkorig terjedt, sok betegnél serdülőkorban vagy korai felnőttkorban jelentkezett. Négy betegünkkel együtt a nők enyhe túlsúlyban voltak (9M:15F). A PH kiterjedése az egyes gócoktól a kétoldali egybefüggő lerakódásokig terjedt. A betegek közül legalább 11 betegnél további MRI-rendellenességeket találtak, beleértve a kamrai megnagyobbodást, kisagyi rendellenességeket, skizencephalis hasadékokat és agykérgi diszpláziákat. A jelentős további MRI-rendellenességeket mutató betegeknek általában nagyobb volt az intellektuális károsodása.

Ezek az esetjelentések ellenére a PH és a pszichiátriai vagy viselkedési zavarok közötti kapcsolatra vonatkozó szilárd epidemiológiai bizonyíték hiányzik. Egy tanulmány, amely 55 skizofréniában szenvedő és 75 kontrollszemély MRI-agyfelvételét értékelte, csak 1 betegnél jelentett PH-t, a kontrolloknál pedig egyet sem.23 Hasonlóképpen, egy 85 ADHD-s gyermek és 95 egészséges kontrollszemély MRI-agyfelvételét vizsgáló tanulmány 2 betegnél jelentett PH-t, de a kontrolloknál egyet sem.22 Továbbra is lehetséges, hogy a PH véletlen lelet a gyakori pszichiátriai vagy viselkedési problémákkal küzdő betegeknél. A jelentett betegek közül sok betegnek volt személyi sérülése (10/24) és/vagy epilepsziája (15/24, beleértve a kóros EEG-vel rendelkezőket is), amelyek a pszichiátriai betegségek kockázati tényezői.24,25 Ez megnehezíti annak megállapítását, hogy a PH okozati összefüggésben áll-e, vagy a pszichiátriai problémák csak a személyi sérülés és/vagy az epilepszia nem specifikus szövődményei voltak. A korábban beszámolt betegek közül legalább egynél egyértelmű időbeli összefüggés volt a rohamok és viselkedési problémáinak súlyosbodása között.18

A PH mellett a neuronális heterotópia más formáiról is beszámoltak neuropszichiátriai betegségben szenvedő betegeknél. Subcorticalis szürkeállomány heterotópiát találtak pszichózisban26 és bipoláris zavarban szenvedő betegeknél.27 Egy neuropatológiai vizsgálatban szubcorticalis, periventricularis, hippocampalis és cerebellaris heterotópiát találtak autista alanyoknál, de nem az életkoruknak megfelelő kontrolloknál.9 Néhány skizofréniában szenvedő betegnél szubtilis citoarchitekturális rendellenességeket is megfigyeltek az entorhinális kéregben28,29 és a neocorticalis fehérállományban30-32 . Ezek az eredmények különösen érdekesek a neuronális migrációban szerepet játszó gének és az olyan fenotípusok, mint a skizofrénia, az autizmus és a diszlexia között kialakuló összefüggések fényében.33-35 Lehetséges, hogy néhány PH-betegnek további, a jelenlegi szkennelési technológia felbontóképessége alatti citoarchitekturális eltérései vannak. Ezt illusztrálja a 22q11.2 deléciós szindrómában és PH-ban szenvedő beteg, akinél a postmortem vizsgálat során több mikroszkópos heterotópos csomó volt a frontális lebenyekben.13

A négy PH-betegünknél végzett FLNA-analízis eredményei arra utalnak, hogy a neuropszichiátriai betegség nem specifikus az FLNA-lokuszon mutációval rendelkező egyénekre. Meglepő volt számunkra az ebben a közleményben leírt két FLNA-mutációval rendelkező beteg hasonló jellemzői. Ezek közé tartozott a szorongás, a rossz hangulat, a károsodott szociális interakciók, az erőszakos kitörések, az önkárosítás és a tünetek perimenstruációs súlyosbodása. Ezek a közös jellemzők lehetnek véletlenek, de felvetik annak az érdekes lehetőségét, hogy a PH-ban szenvedő FLNA-mutáció-hordozók különösen hajlamosak lehetnek ezekre a problémákra. Négy esetünkről azonban csak retrospektív módon, klinikai aktáik áttekintése alapján számoltunk be. Ez megnehezíti a következetes vagy átfogó pszichiátriai mentális státuszvizsgálatokat. Az ezen a területen végzett jövőbeli munkának előnyére válna a prospektív adatgyűjtés és a formális diagnosztikai kritériumok alkalmazása, hogy lássuk, vajon a PH-betegeknél következetesen diagnosztizálnak-e specifikus pszichiátriai rendellenességeket. Korábban csak két neuropszichiátriai problémákkal küzdő PH-betegről számoltak be, akiknél FLNA-vizsgálatot végeztek: az egyiknél kétoldali, közel egybefüggő PH és depresszió volt a kórtörténetben, és a szekvenálás negatív volt,15 a másiknál pedig klasszikus kétoldali PH és delíriumos epizódok voltak, és megerősített splice-hely-mutációval rendelkezett.1 A PH etiológiáját az esetek többségében nem közölték.

Összefoglalva, kiemeltük a neuropszichiátriai betegséget mint a PH egyik lehetséges következményét. A klinikusoknak figyelniük kell arra, hogy a PH-ban szenvedő betegek viselkedési és pszichiátriai szövődményekkel jelentkezhetnek. Ennek az összefüggésnek az aspektusai továbbra is bizonytalanok, különösen a pszichiátriai morbiditás prevalenciája PH-betegeknél, és az, hogy a viselkedési jellemzőket hogyan befolyásolja a PH mögöttes genetikai oka. A jövőben a neuronális migrációs zavarokban szenvedő betegek prospektív, longitudinális vizsgálatai, amelyek magukban foglalják a molekuláris etiológia szisztematikus értékelését és a strukturált pszichológiai értékelést, értékesnek bizonyulnak e kérdések tisztázásában.