Inkidencia és demográfia

Az angioszarkóma a test bármely részén kialakulhat, de a lágyrészekben gyakoribb, mint a csontokban. Az előfordulási csúcskor a 7. évtizednek tűnik, és a férfiak gyakrabban érintettek, mint a nők. A fej-nyaki terület valószínűleg a leggyakoribb diagnosztizálási hely, és a sugárzás okozta angioszarkóma kialakulásának leggyakoribb helye az emlő. A rhabdomyosarcoma után az angiosarcoma valószínűleg a második leggyakoribb csírasejtes tumorból kialakuló szarkóma16.

Patogenezis

Az angioszarkóma leggyakoribb okának a terápiás sugárzás tűnik, amely a hepatikus angioszarkóma egyik jól ismert oka volt abban az időben, amikor a tóriumtartalmú Thorotrast kontrasztanyagot alkalmazták.17 Jelenleg az emlő a leggyakoribb anatómiai hely, amelyet a sugárzás indukálta angioszarkóma érint.18

Az angioszarkómák vinil-klorid expozíciót követően is kialakulhatnak, bár ezek még az expozíciónak kitett populációban is ritka daganatok maradnak.19 Angioszarkómák bármilyen okból eredő nyiroködéma után is megfigyelhetők, legyen az sebészeti, filáriás vagy veleszületett, és Stewart-Treves-szindróma néven definiálják őket.20

Patológiai jellemzők

A lágyszöveti angioszarkómák multinoduláris vérzéses csomók, gyakran másodlagos cisztás degenerációval és nekrózissal. Morfológiai megjelenésük széles spektrumát mutatják, a jól kialakult, anasztomózissal rendelkező erek területeitől (3a. ábra) a magas fokú epithelioid vagy fonalas sejtek tömör lapjaiig, egyértelmű érképződés nélkül (3b,c. ábra). Ugyanabban a tumorban többféle mintázat is előfordulhat. A vasoformatív területek elágazó csatornákból állnak, amelyeket atípusos endotélsejtek bélelnek, intraluminális rügyeket és papillákat alkotva. Az érképződést nem mutató szolid területek magas fokú fonalas és epithelioid sejtekből állnak, bőséges amfofil vagy enyhén eozinofil citoplazmával, nagy hólyagos sejtmagokkal és kiemelkedő magocskákkal. Azokat a daganatokat, amelyekben ezek az epithelioid sejtek dominálnak, “epithelioid angioszarkómáknak” nevezik. A morfológiai és immunfenotípusos hasonlóságok miatt gyakran összetévesztik őket a karcinómákkal.21, 22 A lágyrészek angioszarkómáinak túlnyomó többsége magas fokú daganat, élénk mitotikus aktivitással, koagulatív nekrózissal és jelentős nukleáris atípiával. Gyakori a kiterjedt vérzés, amely hematómára utalhat. A rosszindulatú sejtek dokumentálásához gondos mintavételre lehet szükség.

Az angioszarkómák kifejezik a tipikus vaszkuláris markereket: CD34, CD31, Fli1, ERG és esetenként podoplanin (D2-40), egy nyirokrendszeri marker.23, 24, 25, 26 Tekintettel az érzékenység és a specificitás közötti különbségekre, antitestek panelét kell használni.23, 24, 25 Egyes angioszarkómák társ-kifejezik a hám antigénjeit (EMA, Cam5.2 és AE1/3), amit figyelembe kell venni a karcinómától való megkülönböztetésük során. A Kaposi szarkóma herpeszvírus immunfestése negatív.

Genetika

A génexpressziós profilok alapján az angioszarkómák a vaszkuláris specifikus receptor tirozinkinázok, köztük a TIE1, KDR, TEK és FLT1 kifejezett upregulációját mutatják más szarkómatípusokhoz képest.27 A daganatok egy alcsoportjában (10%) KDR mutációkat (a VEGFR2-t kódoló) azonosítottak, ami korrelál az erős KDR fehérjeexpresszióval és az emlő anatómiai elhelyezkedésével, függetlenül a sugárterheléstől.27 A hot spot mutációk a KDR extracelluláris, transzmembrán és kináz domének között szóródtak szét. A KDR mutánsok tranziens transzfekciója a kináz ligand-független aktiválódását mutatta, amelyet specifikus KDR-inhibitorok, mint a sunitinib és a sorafenib, gátoltak.27

A 8q24-en található magas szintű MYC-amplifikáció továbbá a sugárzás által kiváltott és a nyirokmirigy-asszociált angioszarkóma következetes jellemzője.28, 29 Az 5q35-en található FLT4 (a VEGFR3-at kódoló) koamplikáció a másodlagos angioszarkómák 25%-ában kimutatható. Mind a MYC, mind az FLT4 gén abnormalitását eddig nem jelentették sugárzással összefüggő atípusos érrendszeri elváltozásokban, és a nehéz esetekben hatékony molekuláris vagy immunhisztokémiai tesztként szolgálhatnak (3d-f ábra).29, 30, 31 A MYC és az FLT4 amplifikációjának leggyakoribb mintázata nagy, összefolyó, általában egyetlen régió, nem pedig egyedi kis jelek, úgynevezett “homogén festődési régiók” formájában jelentkezik (3f ábra). A primer angioszarkómák egy kis alcsoportjában (pl. emlő és csont) szintén kimutatták a MYC gén amplifikációját.32 Tapasztalataink szerint a MYC amplifikáció nem volt kimutatható a sugárkezeléssel indukált szarkómákban, amelyek nem mutatnak angioszarkóma fenotípust.29

A MYC-nek döntő szerepe van a növekedés szabályozásában, a differenciálódásban és az apoptózisban, és aberráns expressziója számos rákos megbetegedéssel összefüggésbe hozható. Nemrégiben azt is megállapították, hogy a MYC-nek jelentős szerepe van a tumor angiogenezisében,33, 34 azáltal, hogy felszabályozza egyik közvetlen célpontját, a miR-17-92 klasztert. A miR-17-92 klaszter előre jelzett célpontjai a tromboszpondin-1 (THBS1), amely az angiogenezis egy erős endogén inhibitorát kódolja, és a kötőszöveti növekedési faktor (CTGF), amely egy extracelluláris mátrixhoz kapcsolódó molekulát kódol, amely részt vesz az angiogenezisben és a metasztatikus progresszióban34. Valóban, a miR-17-92 klaszter jelentős upregulációja van jelen a MYC-amplifikált angioszarkómában a MYC-amplifikációt nem tartalmazó angioszarkómához és más érrendszeri elváltozásokhoz képest32. Mind a THBS1, mind a CTGF mRNS-expresszióját szignifikánsan szabályozottnak találták a MYC-amplifikált angioszarkómában más alcsoportokhoz képest.32 Így a MYC-amplifikációnak döntő szerepe van az angioszarkóma angiogén fenotípusában a miR-17–92 klaszter felszabályozásán keresztül, amely ezt követően lefelé szabályozza a tromboszpondin-1 (THBS1), az angiogenezis hatékony endogén inhibitorát.32

A többi komplex genomikájú szarkómával ellentétben az angioszarkóma nagyon alacsony szintű változásokat mutat a p53 és a PIK3CA/AKT/mTOR útvonalakban. Konkrétan, az angioszarkóma minták egy nagy sorozatában – beleértve mind a primer, mind a szekunder eseteket – nem azonosítottak PTEN-változást.35 Továbbá a p53 mutációkat csak az esetek 4%-ában mutatták ki, annak ellenére, hogy a tumorok 49%-ában immunhisztokémiai úton P53-túlreprezentációt mutattak ki. Meglepő módon a P53 fehérje overexpressziója rosszabb betegségmentes túléléssel korrelált. A betegek 42%-ában foszforilált riboszomális fehérje S6-kináz (p-S6K) és/vagy foszforilált eukarióta transzláció iniciációs faktor 4E kötőfehérje 1 (4E-BP1) overexpressziót észleltek, ami a PIK3CA/AKT/mTOR útvonal gyakori aktiválódására utal.35 BRAF vagy NRAS hot spot mutációt nem mutattak ki.

Helyspecifikus patológiai és genetikai leletek

A fej-nyaki angioszarkóma a legelterjedtebb alcsoportot képviseli, és az idősebb egyéneknél előszeretettel fordul elő a fejbőr napnak kitett bőrfelületein. Morfológiai megjelenését némileg megkülönbözteti más lokalizációktól, hogy gyakran társul súlyos limfocita infiltrátummal, amely elhomályosíthatja a leleteket (3g. ábra). Az elváltozások jellemzően megtévesztő, de erősen infiltratív érburjánzásból állnak, amelyet viszonylag egységes sejtek bélelnek, kevés citoplazmával és kicsi, de hiperkromatikus sejtmaggal. A malignitás finom citológiai jellemzői, valamint a sűrű gyulladásos infiltrátum miatt az angioszarkóma nyílt diagnózisa ismételt magbiopsziákat tehet szükségessé. Ehhez a klinikai-patológiai alcsoporthoz eddig nem társítottak specifikus molekuláris eltéréseket.

A primer emlő angioszarkóma egy egyedi altípust képvisel, amely fiatalabb nőknél fordul elő (csúcspontja a 3. és 4. életévtizedben), mélyen az emlő parenchimájában. Nem ritkán az elváltozások meglehetősen jól differenciáltak, kis és közepes méretű ércsatornákból állnak, amelyeket lapos és viszonylag bágyadt endotélsejtek bélelnek (3h,i ábra). Egyes esetekben a morfológia erősen emlékeztet a hemangiómára, és a kis magbiopsziákban nem biztos, hogy lehetséges a végleges megkülönböztetés. A legfontosabb megkülönböztető tényező az emlőparenchimán belüli diffúz infiltratív növekedési mintázat, amely egy nagyobb biopszia/lumpectomia során segíthet kizárni a jóindulatú érrendszeri daganatot. A primer emlő angioszarkóma az egyetlen olyan altípus is, amely esetében a szövettani osztályozás (az érképződés és a citológiai atípia mértékén alapuló háromszintű osztályozási séma) összefüggést mutat a kimenetellel.36, 37 Ezt az elképzelést azonban a közelmúltban megkérdőjelezte Nascimento és munkatársai38 , akik nem találtak összefüggést a szövettani osztályozás és a túlélés között. Az angioszarkómák ezen alcsoportjában a szövettani osztályozás szerepének tisztázásához nagyobb, egyetlen intézményben homogén módon kezelt betegeket tartalmazó vizsgálatokra van szükség. Az esetek mintegy 10%-ában a KDR gén (amely a VEGFR2-t kódolja) aktiváló mutációját mutatják ki.27

A sugárzás okozta és a nyiroködéma-asszociált angioszarkómák olyan bőrelváltozások, amelyek vagy a sugárzási területen (többnyire emlőrák miatt végzett sugárkezelés), vagy krónikus nyiroködémának kitett területeken (többnyire emlőrák miatt másodlagosan) alakulnak ki. A betegek jellemzően többszörös, rosszul körülhatárolt vérzéses plakkokkal vagy szilárd csomókkal jelentkeznek a bőrön. Mikroszkóposan az elváltozások a dermiszt érintik, és lokálisan előrehaladott esetekben kiterjednek az alatta lévő lágyrészekre és/vagy a maradék emlőparenchimára. A daganatok infiltratív növekedésűek és változó mértékben érképződnek. Elég gyakran a tumorok túlnyomórészt szolid mintázatot mutatnak, a jól kialakult ércsatornák inkább fokális leletet jelentenek. Az elváltozás sejtjei kerekek vagy epithelioidok, rosszul meghatározott sejthatárokkal, kevés amfofil citoplazmával és megnagyobbodott sejtmaggal, sűrűn hiperchromatikus vagy hólyagos kromatinnal, kiemelkedő nukleolitokkal. A nyiroködéma-asszociált angioszarkóma (Stewart-Treves-szindróma) morfológiája nagyon jól tükrözi a sugárzással összefüggő betegség fent leírt jellemzőit. A legtöbb angioszarkóma (>90%) ebben a csoportban magas szintű MYC-amplifikációt és körülbelül 25%-ban az FLT4 (a VEGFR3-at kódoló) koamplifikációját mutatja, ami FISH-vel könnyen kimutatható.29

Prognosztikai tényezők

A lágyszöveti angioszarkómák agresszív malignitások, magas daganatos halálozási aránnyal. Több mint a fele az első éven belül meghal.39 A rossz kimenetelhez társuló jellemzők közé tartozik az idősebb életkor, a retroperitoneális elhelyezkedés, a nagy méret és a magas Ki-67 értékek.39, 40