LEÍRÁS

A kombinált termékek olyan terápiák, amelyek két vagy több terméket (gyógyszer/készítmény, biológiai/készítmény, biológiai/gyógyszer, vagy gyógyszer/készítmény/biológikum) egyesítenek, és amelyeket egyetlen egységként szabályoznak és értékesítenek. Ahogy ezek a gyógyszeres és biológiai terápiák és kezelések fejlődtek, úgy vált szükségessé a megfelelő alkalmazási mechanizmusok kifejlesztése is. Egy kombinált termék kifejlesztésekor sok mindent figyelembe kell venni – az eszközfejlesztés és a gyógyszer vagy biológiai gyógyszer közötti kapcsolatokat, a szabályozási és klinikai stratégiák korai kialakítását, a felhasználói igények megértését, a termékkövetelmények meghatározását, valamint az eszközgyártási variációkat.

KIDOLGOZÁSI STRATÉGIA & SZABÁLYOZÁS

A hatékony kombinált termékfejlesztési folyamat a szabályozási/klinikai stratégiák megértésével kezdődik. A stratégiák korai kialakításával biztosítható, hogy az eszközfejlesztés összhangban legyen a gyógyszer- (gyógyszer) vagy biológiai fejlesztés és az alkalmazandó szabályozási követelményekkel, ami viszont csökkenti a piacra jutási időt.

Egy integrált szabályozási/klinikai stratégia jelentősen csökkenti a termék kockázatát a fejlesztés korai szakaszában, valamint csökkenti a felülvizsgáló hatóságtól érkező kérdések számát.

Regulációs stratégia
A kombinált termékek szabályozási beadványai magukban foglalják a gyógyszer/biológiai követelmények teljesítését és az eszköztervezési előzményfájl méretezett változatát. Az eszközfejlesztési dokumentáció mennyisége a termék elsődleges hatásmechanizmusa (PMOA) alapján a dokumentációt felülvizsgáló vezető szabályozó hatóságtól függően változhat (eszköz – CDRH, gyógyszer – CDER, vagy biológiai szer – CBER). A benyújtás gyorsaságának kulcsa a rendeltetésszerű használat legegyszerűbb formájával rendelkező PMOA kijelölése. Ennek megfelelően két kérdést kell figyelembe venni.

Mi a kombinált termék PMOA-ja?
A PMOA a fő terápiás komponens, amely lenullázza a kombinált termék tervezett felhasználását. Például egy beteg artériák megnyitására szolgáló gyógyszerrel felszívódó stent esetében a PMOA az eszköz azon képessége, hogy megnyitja az artériát. A gyógyszer “segédanyagként” másodlagos PMOA-t biztosít. Ebben a példában a terméket valószínűleg az FDA Eszközök és Radiológiai Egészségügyi Központján (CDRH) keresztül nyújtják be, amely az orvostechnikai eszközöket hagyja jóvá és engedélyezi. Ha a PMOA egy gyógyszer/készülék termék gyógyszerkomponenséhez kapcsolódik, akkor a Center for Drug Evaluation and Research (CDER) lenne az FDA vezető központja. A kijelölt felülvizsgálati ügynökség részt vehet/nem vehet részt a bejegyzett létesítmények cGMP/PAI ellenőrzésében. A vezető ügynökség azonban általában kiszervezi a másik alkotórész felülvizsgálatát a megfelelő(k)nek.

Végül a szponzornak meg kell határoznia a PMOA-t. A PMOA meghatározásával küzdő vállalatok kijelölési kérelmet (RFD) nyújthatnak be, amely lehetővé teszi az FDA számára, hogy kötelező érvényű döntést hozzon. Ha nem egyértelmű, az ügynökség egy algoritmus segítségével kategorizálja az eszköz PMOA-ját.

Milyen forgalomba hozatali & kérelmek benyújtására lesz szükség?
A PMOA-tól és a vezető FDA-központtól függően a gyártónak az alábbiak közül egy vagy több klinikai vizsgálatot kell elvégeznie – vizsgálati eszköz mentesség (IDE) egy eszköz esetében, és vizsgálati új gyógyszer (IND) vagy új gyógyszer iránti kérelem (NDA) egy gyógyszer esetében. A benyújtási útvonal meghatározása alapvető fontosságú a klinikai vizsgálati stratégia megértéséhez. Következésképpen ez az ismeret segít meghatározni az eszközfejlesztési ütemtervet és a termék robusztussági szintjét, amely a benyújtás előtt szükséges.

Klinikai stratégia
A klinikai stratégia meghatározza az eszközfejlesztés kritikus mérföldköveit, például azt, hogy mikor van szükség megvalósíthatósági prototípusokra vagy kenyérlap szintű elektronikai és szoftverfejlesztésre. Ezek a mérföldkövek a folyamat során addig folytatódnak, amíg a tervellenőrzési teszteket be kell fejezni, és a kereskedelmi egyenértékű terméknek rendelkezésre kell állnia. A korai klinikai vizsgálatokat olyan prototípus eszközökkel lehet elvégezni, amelyek az alapvető alapvető eszköztechnológiát állítják elő, de nincs szükség az eszközre a végleges kereskedelmi konfigurációban. Van azonban egy pont, amikor az eszköznek “gyártásszerűnek” kell lennie, és teljes cGMP szerint kell gyártani, ellenőrizni kell a tervezési bemeneti követelményekkel szemben, és validálni kell, hogy az eszköz megfeleljen a rendeltetésszerű használatnak és az igényeknek. Ekkor értékes az ügyfél és a CMO/szállító közötti integrált szabályozási/klinikai stratégia.

Elkerülhetetlen, hogy az eszközfejlesztő csapat megértse a kritikus gyógyszerfejlesztési mérföldköveket, hogy megfelelő erőforrásokat alkalmazzanak, és megállapítható legyen, hogy az eszköz eléri-e a hatékony gyógyszerfejlesztéshez szükséges teljesítmény- és megismételhetőségi szintet. A klinikai ütemterv korai megértése segít abban, hogy a fejlesztési stratégia megfelelő méretezésével a leghatékonyabb megközelítést vegyék figyelembe.

A vizsgálatok elvégzésének helye szintén fontos; általában könnyebb a betegek bevonása és olcsóbb a vizsgálatok elvégzése az Egyesült Államokon kívül. Az FDA azonban kevésbé hajlamos lehet elfogadni a klinikai adatokat a szponzor klinikai adatokkal kapcsolatos vizsgálati tervével és magával az adatok integritásával kapcsolatos bizalom miatt. Az erre a témára vonatkozó 2015-ös iránymutatással a cégek világosabb irányelvekkel rendelkeznek, és jobb út vezet az elfogadáshoz.

TERMÉKSZÜKSÉGEINEK MEGFELELŐSÍTÉSE
A felhasználó, a vállalkozás vagy az érdekelt fél igényeinek meghatározása alapvető fontosságú a sikeres termék kifejlesztéséhez. Ezen igények kielégítéséhez a terméknek a következőknek kell lennie:

• Hasznos – egy adott igényt kell kielégítenie

• Használható – könnyen érthető és kezelhető

• Kívánatos – vonzó a célzott felhasználó számára, hogy az legyen elfogadják a mindennapi használatba

• Gyártható – a folyamat kimenete hű a kívánt tényleges értékhez vagy célértékhez és megismételhető

Egy integrált termékfejlesztési folyamat, amely egyesíti az emberközpontú tervezési elveket a szilárd gyártástervezési filozófiával, javítja a siker valószínűségét és a piacra jutás sebességét. Emellett megfelelő szintű tervezési kutatásra van szükség a felhasználói igények teljes körű megértéséhez.

TERMÉKKÉRDÉSEK

A készülékfejlesztés során azonosított felhasználói és érdekelt felek igényeit ezután – mérnöki szintű részletességgel – tervezési bemeneti követelményekké (termékkövetelményekké), majd végül gyártási specifikációkká alakítják. A kombinált termékek több alrendszerből állnak, amelyeket jól meg kell határozni és meg kell érteni ahhoz, hogy a termék a kívánt módon működjön. Ha a szoftver és az elektronika szerves részét képezi a gyógyszeradagoló eszköznek, a fejlesztés további komplexitással jár. Míg egyes követelmények önállóan is vizsgálhatók, a gyógyszer és az eszköz együttes integrációjára vonatkozó követelményrendszert kell kidolgozni – hangsúlyt fektetve arra, hogy az egyes alkotóelemek hogyan befolyásolhatják hátrányosan a másikat.

Mihelyt a hatóanyag céltermékprofilját (TPP) meghatározták, ennek összekapcsolása az eszközfejlesztés anyagtudományi szempontjaival kulcsfontosságú például a stabilitási, toxicitási és ADME-vizsgálatok szempontjából. E kapcsolat egyértelműbb meghatározásának egyik módja a korai fejlesztés során a Quality-by-Design (QbD) alkalmazása. A QbD (a gyógyszer szempontjából) és a koncepció bizonyítása (eszköz) nem zárja ki egymást. A QbD a tervezési tér kialakításán keresztül segít a hatóanyag céltermékprofiljának (TPP) meghatározásában. A TPP tervezési terét azonban befolyásolhatják azoknak az anyagoknak a tulajdonságai (gyógyszerbeviteli eszköz), amelyekkel a termék érintkezik. Ez a potenciális kölcsönhatás az idő múlásával (stabilitás) esetleg megváltoztathatja a gyógyszer hatékonyságát, sterilitását, stb. ami viszont csökkenti a gyógyszerkészítmény hatékonyságát és eredményességét a terápiás hatás szempontjából.

A gyógyszer teljesítménye
A kizárólag a gyógyszerre összpontosító követelmények általában leírják, hogyan kell a molekulát és a formulát úgy kialakítani, hogy a gyógyszer a kívánt hatást fejtse ki, amint kölcsönhatásba lép a beteggel. Ezek a követelmények gyakran tartalmazzák a farmakokinetikát, a farmodinamikát és más farmakológiai teljesítmény-meghatározásokat.

Készülékteljesítmény
A készülék-specifikus követelmények jellemzően azt írják le, hogy az eszköz hogyan lép kölcsönhatásba a felhasználóval, és hogyan készítik elő a gyógyszert a beadásra. Az emberközpontú tervezés, a formatervezési kutatás és az ipari formatervezés (együttesen emberközpontú tervezésnek nevezik) mind jelentős szerepet játszik ezeknek az eszközkövetelményeknek a meghatározásában. Az eszköz használatának módja döntő fontosságú annak biztosítása szempontjából, hogy a gyógyszer a tervezett módon kerüljön beadásra. A kombinált termékeknek könnyen használhatónak kell lenniük, és a fejlesztési folyamat során fel kell mérni a felhasználói kockázat megfelelő szintjét. A hivatalos használhatósági tanulmányok a fejlesztési folyamat korai szakaszában tájékoztatják az eszköztervezést és a műszaki teljesítményvizsgálatokat.

gyógyszer &eszköz-integráció
A folyamat legnagyobb kihívást jelentő része azoknak a követelményeknek a kidolgozása, ahol az eszköz hatással van a gyógyszer teljesítményére. A sikerhez elengedhetetlen a gyógyszer- és eszközfejlesztő csapatok közötti partnerség, valamint mindkét csoport igényeinek megértése (kétoldalú oktatás). Az eszközfejlesztő vállalatoknak meg kell érteniük a gyógyszer diszpergálásának mechanikáját (pl. aeroszol, transzdermális, szubkután), hogy azonosítani tudják azokat az eszközjellemzőket, amelyek hatással lehetnek a gyógyszeradagolásra. Hasonlóképpen, a gyógyszerfejlesztő cégeknek meg kell érteniük az eszközgyártást és a variációkat, miközben figyelmet kell fordítaniuk az anyagválasztásra – ez hatással lehet a hatóanyag-leadásra és a teljesítményre.

Mindkét csoportnak meg kell értenie az eszközfejlesztés és a gyógyszerfejlesztés klinikai jellegét is, hogy ezeket a kritikus kapcsolódási pontokat korán azonosítani, számszerűsíteni és stabilizálni lehessen, és megbízható klinikai adatokat lehessen generálni. Az alábbiakban példákat mutatunk be a gyógyszer/készülék kapcsolódási pontokra és arra, hogy mindkét csoport hogyan generálhat követelményeket.

Tartályzáró rendszer
Az eszközöket gyakran a tartályzáró rendszer (CCS) részének vagy egészének tekintik. Az FDA Guidance for Industry-Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics szerint: “A tartályzáró rendszer azon csomagolási összetevők összességét jelenti, amelyek együttesen tartalmazzák és védik az adagolási formát. Ez magában foglalja az elsődleges csomagolóelemeket és a másodlagos csomagolóelemeket, ha ez utóbbiak célja, hogy további védelmet nyújtsanak a gyógyszerkészítménynek”.” Ez a kritikus megkülönböztetés azért fontos, mert az injekciós üvegeket, ampullákat, palackokat vagy formázott alkatrészeket, amelyeket a vállalat a gyógyszer elhelyezésére használ, a gyógyszerrel együtt kell tesztelni, és a termékfejlesztési folyamat során “egésznek” kell tekinteni.

A gyógyszertermék integritása és hatékonysága további szempontok, amelyek miatt a CCS-eket alaposan tesztelni kell a meghibásodás peremfeltételeivel szemben. A steril termék, parenterális vagy injekciós készítmény CCS-ének esetleges megsértése olyan melléktermékeket, toxinokat, szennyeződéseket vagy egyéb idegen anyagokat juttathat be, amelyek hatással lehetnek a gyógyszer stabilitási profiljára; a gyógyszer kevésbé lehet hatékony a megcélzott betegség állapotában, az idegen anyagok vagy a lebomlott termék miatt mellékhatások jelentkezhetnek, vagy a kettő kombinációja is előfordulhat. A CCS-nek lehetővé kell tennie a termék integritását az egész ellátási láncban a lejárat végéig.

Formuláció
A gyógyszerformuláció hatással lehet arra, hogy a gyógyszer hogyan mozog, hogyan lép kölcsönhatásba az eszközzel, és hogyan juttatható be az eszközön keresztül. Egyes készítmények érzékenyek lehetnek a molekuláris nyírásra, és lassú, lamináris szállítást igényelnek az eszközön keresztül, míg más készítmények (különösen az inhalátorok) magas statikus töltéssel rendelkezhetnek, amelyek vonzzák a műanyagot, és olyan eszközanyagokat igényelnek, amelyek elvezetik a statikus elektromosságot. Ezenkívül néhány készítményt az eszköz és a sterilizálási módszer szándékát szem előtt tartva kell kifejleszteni. Egyes anyagok, különösen a peptidek, rendkívül hőérzékenyek, ahol a fehérjemolekulák széteshetnek, lebomolhatnak, vagy olyan új, magas szennyeződésprofilú formává módosulhatnak, amely beadás esetén toxikus lehet.

Egyszer
Az eszköz jelentős hatással lehet a termék teljesítményére. Először is, az eszköz az elsődleges felhasználói felület, amely a gyógyszer beadásának felhasználói részét szabályozza. Az emberi tényezők mérnöki és ipari tervezésének befolyásolnia kell az eszközfejlesztés ezen részét. Az eszköz az az eszköz, amellyel a gyógyszert megnyomják, kinyomják, belélegzik vagy más módon “eljuttatják” a beteghez. A gyógyszer helyzetét – a beadás előtt, a beadás útját, a beadás aktiválásának módját – meghatározó követelmények mind befolyásolják, hogy a gyógyszer mennyi (térfogat) és milyen sebességgel (idő) kerül a betegbe.

EGYSZERGYÁRTÁSI VÁLTOZÁS
A közismert, hogy az A eszköz nem azonos a B eszközzel, ha mikroméretben nézzük. Itt jönnek a képbe a specifikációk. Egy eszközt olyan specifikációk szerint gyártanak, amelyek leggyakrabban egy jellemző méretét és/vagy egy másik jellemzőhöz viszonyított helyzetét szabályozzák. Ezt nagyon fontos megérteni, különösen a gyógyszerészeti vagy biológiai háttérrel rendelkezők számára. Egy eszköz több komponensből áll, amelyek mindegyike több jellemzővel rendelkezik, és minden egyes jellemző bizonyos szintű gyártási tűrést igényel, ami nagy teret ad az eszköz teljesítményének eltéréséhez.

A specifikációk a követelményekből származnak; a specifikációk azonban nem maguk a követelmények. Ha egy rugós fecskendővel szemben támasztott követelmény az, hogy a működtetéstől számított 1-2 másodpercen belül adja ki a gyógyszert, az eszközzel foglalkozó csapatnak gyártási specifikációkat és tűréseket kell létrehoznia, hogy ezt az eredményt létrehozza.

A következő példában a gyógyszer viszkozitásának specifikációra van szüksége ahhoz, hogy ez a rendszer megfeleljen a követelménynek. Hasonlóképpen, ennek az egyszerű rugós fecskendőnek a különböző jellemzőire is specifikációkat és tűréseket kell alkalmazni, hogy megfeleljenek ennek a követelménynek.

• Szirill belső átmérője: 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Tű külső átmérője: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Tű belső átmérője: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• A gyógyszer viszkozitása: XXXX +/- XXXX

• Feszültség: XXXX +/- XXXX

• Feszültség: XXXX +/- XXXX

A fecskendő gyártója felelős azért, hogy a fecskendők megfeleljenek az 1,00 mm +/-0,05 mm-es specifikációnak. A dugattyú gyártója felelős azért, hogy a dugattyúk megfeleljenek az 1,10 mm +/- 0,05 mm-es specifikációnak, és így tovább.

Hasonlóképpen, amikor szoftver és elektronika is érintett, már korán ki lehet fejleszteni összetett algoritmusokat egy funkció elvégzésére egy, két vagy három prototípus eszközzel. A fejlesztés során a szoftver- és elektronikai csapatoknak meg kell ismerniük a gyártó tűréshatárait az érzékelők, processzorok és hasonlók, valamint az öntött vagy gyártott alkatrészek esetében. A szoftverfejlesztés folyamatos fejlesztést igényelhet, mivel további egységeket gyártanak, és megkezdődik az alkatrészek variációja.

A szoftverplatformokkal rendelkező orvostechnikai eszközök konfigurációkezelésével kapcsolatos szabályozási elvárásokat nem szabad figyelmen kívül hagyni. A konfigurációkezelés biztosítja, hogy az elkészült konfigurációk megfeleljenek a dokumentált követelményeknek, és az említett dokumentumok megfelelő változatai szerint készüljenek. A konfigurációkezelési képességmodellt az eszközfejlesztés korai szakaszától az élettartam végéig létre kell hozni.

A megfelelő tűrések a különböző funkciókhoz
A gyártóval való együttműködés a tervezési folyamat során, vagy egy olyan eszközfejlesztő céggel való együttműködés, amely valóban ért a gyártáshoz, biztosítja, hogy a korai koncepciók ne függjenek olyan komponensek jellemzőitől, amelyek nagyobb mennyiségben nem gyárthatók. Egyetlen vagy kis mennyiségű alkatrész gyártásakor gyakran kisebb tűréshatárokat lehet elérni. Nagyobb mennyiségek esetén azonban több variáció kerül be a gyártási folyamatba.

Karakterizációs tesztelés
Mihelyt a kezdeti specifikációk és tűrések (gyártási hozzájárulással) meghatározásra kerültek, az alkatrészeket a specifikációs határértékeken prototípusként lehet tesztelni, hogy megállapítsák, megfelelőek-e a tűrések. Amikor a teljesítményt jellemző mérettartományban jellemzik, azt gyakran jellemzési tesztelésnek nevezik. Ez biztosítja, hogy a gyártási specifikációk és tűrések olyan terméket eredményeznek, amely kereskedelmi mennyiségben gyártva megfelel a követelményeknek. A prototípusjellemzők a mérethatáraikon lehetővé teszik a szoftver és az összetett algoritmusok finomítását, amelyek kapcsolódhatnak a felhasználóhoz, vagy felelősek lehetnek a gyógyszeradagolás valamely aspektusának vezérléséért.

A fejlesztési folyamatba integrált karakterizációs tesztelés kulcsfontosságú annak megértéséhez, hogy a gyógyszer és az eszköz kölcsönhatásai hogyan lesznek megfigyelhetők a teljes körű gyártás során. Ezt a tevékenységet a stratégia részeként lehet megtervezni és végrehajtani, ahelyett, hogy a hibák/hibák elhárításával foglalkoznánk, amint az összetevők variációja belép a folyamatba.

Összefoglalás
Egy kombinált termék kifejlesztésekor sok mindent figyelembe kell venni, és a korai tervezési részvétel és mindenki tudásigényének gondos mérlegelése nagyobb esélyt ad a sikerre. Mielőtt elkezdi a kombinált termék fejlesztését, vegye figyelembe a következőket:

• A szabályozási és klinikai stratégia korai kialakítása segít biztosítani, hogy a megfelelően méretezett eszközfejlesztés megfeleljen a szabályozási követelményeknek és összhangban legyen a klinikai mérföldkövekkel.

• A felhasználók és az érdekelt felek igényei a termékfejlesztés alapját képezik, és segítenek biztosítani a megfelelő termék kifejlesztését.

• A termékkövetelmények biztosítják, hogy a termék helyesen készült, és meg kell határozni:

  – A gyógyszer teljesítményét
  – Az eszköz teljesítményét
  – A gyógyszer/eszköz integráció teljesítményét

• Az eszköz gyártási variációkat meg kell érteni és meg kell tervezni. Jellemzési vizsgálatokat kell végezni, hogy megértsük a gyártási specifikációk és tűrések hatását a termék teljesítményére.

Ez a szám és az összes korábbi szám online megtekinthető a www.drug-dev.com oldalon.

címen érhető el.