A katekolamin-hipotézisek továbbra is fontosak a depresszió és a mánia szempontjából

A depresszió noradrenalin-hiányos hipotézisének több gyökere van: az egyik megfigyelés a természetes alkaloid reserpinnel kapcsolatos. A reserpint tartalmazó kezeléseket Indiában évszázadok óta alkalmazták a mentális betegségek kezelésére. Az 1950-es évektől kezdve a reserpint szélesebb körben használták a magas vérnyomás és a skizofrénia kezelésére. Megfigyelték, hogy egyes betegeknél a reserpin depresszióhoz hasonló szindrómát okozott. A reserpinnel kezelt állatoknál szintén depresszióhoz hasonló szindróma alakult ki, amely szedációból és motoros retardációból állt. Később kimutatták, hogy a reserpin a NE, 5-HT és DA preszinaptikus raktárainak kimerülését okozta. Bár ma már elismerték, hogy a depresszió viszonylag ritka a reserpin beadása után, a gyógyszer kulcsszerepet játszott a pszichofarmakológia fejlődésében, és erőteljes lendületet adott az agyban lévő neuroregulátorok biokémiájának tanulmányozásához.

A reserpinnel ellentétben az iproniazidról, az 1950-es években a tuberkulózis kezelésére szintetizált vegyületről azt jelentették, hogy egyes betegeknél eufóriát és hiperaktív viselkedést vált ki. Kiderült, hogy a MAO metabolikus enzim gátlásával növeli a NE és az 5-HT agyi koncentrációját. Az iproniazidról, valamint más MAO-gátlókról hamarosan kiderült, hogy hatásosak a depresszió enyhítésében.

A triciklikus antidepresszánsok, például az amitriptilin klinikai és sejtszintű hatásait a hangulatzavarok monoamin-hipotézisét alátámasztónak tekintették. Ezek a fenotiazin-mag módosításából származó gyógyszerek következetesen enyhítették a depressziót, akárcsak a MAO-gátlók. Fő sejtszintű hatásuk az, hogy gátolják a monoamin-transzmitterek preszinaptikus végződések általi visszavételét, ezáltal feltehetően növelik a szinaptikus receptorokkal való kölcsönhatásra rendelkezésre álló monoaminok koncentrációját. Így a reserpin, a MAO-gátlók és a triciklikumok hatásai kezdetben úgy gondolták, hogy összhangban vannak a monoamin-hipotézis alátámasztásában.

Az ellentmondások azonban felmerültek. Számos más klinikailag hatékony vegyület farmakológiai aktivitását nehéz összeegyeztetni a monoamin hipotézissel. Számos antidepresszáns szer nem gátolja jelentősen a MAO-t vagy nem blokkolja a monoaminok visszavételét. Az antimanikus szer, a lítium (amelyet alább tárgyalunk) szintén alkalmazható a depresszió kezelésére, azonban nem növeli krónikusan a monoaminok szinaptikus koncentrációját. Ezzel szemben a kokainnak, a monoamin-visszavétel erős gátlójának nincs antidepresszáns hatása.

A reserpin, a MAO-gátlók és a triciklikumok hatásának részletesebb vizsgálata szintén ellentmondásokat tár fel hatásuk között. A reserpin a betegeknek csak mintegy 6%-ában vált ki depressziót, ami az általános populációban a depresszió becsült előfordulási gyakoriságához meglehetősen hasonló. Ennél is fontosabb, hogy a MAO-gátlók és a triciklikus antidepresszánsok katekolaminokra gyakorolt sejtszintű hatása azonnali, klinikai antidepresszáns hatásuk azonban meglehetősen lassan, általában 2-6 hét alatt alakul ki.

Az agyi monoaminkoncentrációk változásainak közvetlen mérésére tett kísérletek a hangulatzavarok esetében érdekes, de ellentmondásos eredményeket hoztak. Kezdetben a kutatók a katekolamin-metabolit, a 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-glikol (MHPG) mérésére koncentráltak a vizeletben és a liquorban. A korai bizonyítékok azt sugallták, hogy depressziós betegeknél csökkent a vizelet MHPG-koncentrációja, mániás betegeknél pedig emelkedett, de a későbbi jelentések ezt nem igazolták. Ez nem teljesen meglepő, mivel ma már ismert, hogy a vizelet MHPG rossz mutatója a CNS NE-forgalomnak, mivel a CNS a vizelet MHPG-tartalmának mindössze 20%-át adja. Ezenkívül az MHPG-koncentrációt jelentősen befolyásolja a fizikai aktivitás, amelyet a kutatások során gyakran nem jól kontrolláltak. A liquorban lévő MHPG koncentrációját, amely az agyi NE-funkció közvetlenebb mérőszámát jelentheti, általában változatlannak találták hangulatzavarokban, bár ez továbbra is ellentmondásos terület (lásd 12. fejezet).

.