12-4. A genetikai tényezők hozzájárulnak az IgE-mediált allergia kialakulásához, de a környezeti tényezők is fontosak lehetnek

A nyugati populációkban az emberek 40%-a mutat eltúlzott hajlamot az IgE-válaszok növelésére számos gyakori környezeti allergénre. Ezt az állapotot atópiának nevezzük, és úgy tűnik, hogy több genetikai tényező is befolyásolja. Az atópiás egyéneknél magasabb az IgE teljes szintje a keringésben és magasabb az eozinofilek szintje, mint normál társaiknál.Ők fogékonyabbak az allergiás betegségekre, mint például a szénanátha és az asztma (Allergiás asztma, inCase Studies in Immunology, részleteket lásd az előszóban).Az atópiás családok tanulmányozása során a 11q és 5q kromoszómákon olyan régiókat azonosítottak, amelyek fontosnak tűnnek az atópia meghatározásában; ezekben a régiókban olyan génjelöltek vannak jelen, amelyek befolyásolhatják az IgE-válaszokat. A 11-es kromoszómán található jelölt gén a nagy affinitású IgE-receptor β alegységét kódolja, míg az 5-ös kromoszómán egy szorosan kapcsolódó géncsoport található, amely magában foglalja az IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 és a granulocita-makrofágkolónia-stimuláló faktor (GM-CSF) génjeit. Ezek a citokinek fontosak az IgE izotípusváltásban, az eozinofil túlélésben és a hízósejtek proliferációjában. Külön említésre méltó, hogy az IL-4 gén promóter régiójának egy öröklött genetikai variációja az atópiás egyének emelkedett IgE-szintjével jár együtt; a promóter variáns egy riporter gén fokozott expresszióját irányítja kísérleti rendszerekben.Az atópiát az IL-4 receptor α alegységének gain-of-function mutációjával is összefüggésbe hozták, amely a receptor ligációját követő fokozott jelátvitellel jár. Még túl korai lenne tudni, hogy ezek a különböző polimorfizmusok milyen fontos szerepet játszanak az atópia komplex genetikájában.

Az IgE-válaszok egy másik típusú öröklött variációja az MHC II. osztályú régióhoz kapcsolódik, és befolyásolja a specifikus allergénekre adott válaszokat. Számos vizsgálat kimutatta, hogy az IgE-termelés bizonyos allergénekre adott válaszként bizonyos HLA II. osztályú allélokhoz kapcsolódik, ami arra utal, hogy bizonyos MHC:peptid kombinációk erős TH2-válasznak kedvezhetnek. Például a parlagfű pollenallergénekre adott IgE-válaszok az MHC II. osztályú DRB1*1501 allélt tartalmazó haplotípusokhoz kapcsolódnak. Sok egyén tehát genetikailag hajlamos a TH2-válaszra, és specifikusan hajlamos arra, hogy bizonyos allergénekre jobban reagáljon, mint másokra. A gyakori gyógyszerekre, például a penicillinre való allergiák azonban nem mutatnak összefüggést az MHC II. osztállyal vagy az atópia jelenlétével vagy hiányával.

Bizonyítékok vannak arra, hogy az atópia állapotát és a hozzá kapcsolódó asztma, rhinitis és ekcéma iránti fogékonyságot különböző gének határozhatják meg különböző populációkban. A betegek egy csoportjában talált genetikai összefüggéseket gyakran nem erősítették meg a különböző etnikai eredetű betegeknél. Valószínűleg vannak olyan gének is, amelyek az allergiás betegségnek csak bizonyos aspektusait befolyásolják. Például az asztma esetében bizonyíték van arra, hogy különböző gének befolyásolják a betegség fenotípusának legalább három aspektusát – az IgE-termelést, a gyulladásos reakciót és a bizonyos típusú kezelésekre adott klinikai válaszokat. Az asztmával összefüggésbe hozható jelölt gének néhány legjobban jellemzett genetikai polimorfizmusát a 12.8. ábra mutatja be, valamint azt, hogy a genetikai eltérés milyen módon befolyásolhatja a kialakuló betegségtípust és a gyógyszerekre adott választ.

12.8. ábra

Az asztma lehetséges fogékonysági génjei. Aβ2-adrenerg agonistákkal végzett hörgőtágító terápiára adott választ is befolyásolhatják. †A csökkent enzimtermeléssel összefüggő alléllel rendelkező betegek nem mutattak kedvező választ egy gyógyszerre (tovább…)

Az atópiás allergia és különösen az asztma gyakorisága növekszik a világ gazdaságilag fejlett régióiban, és ezt a megfigyelést leginkább környezeti tényezőkkel magyarázzák. A négy fő lehetséges környezeti tényező a kora gyermekkori fertőző betegségeknek való kitettség változása, a környezetszennyezés, az allergénszint és a táplálkozás változása. A mikrobiális kórokozóknak való kitettség változása jelenleg a legvalószínűbb magyarázat az atópiás allergia növekedésére. Az atópia negatívan kapcsolódik a kanyaróval vagy hepatitis A-vírussal való korábbi fertőzéshez és a pozitív tuberkulin bőrteszthez (ami a Mycobacterium tuberculosisnak való korábbi kitettségre és immunválaszra utal). Ezzel szemben bizonyíték van arra, hogy azok a gyermekek, akiknek légúti szinciális vírus (RSV) fertőzéssel összefüggő hörghurutos rohamaik voltak, hajlamosabbak az asztma későbbi kialakulására. Az ezzel a betegséggel kórházba került gyermekeknél a citokintermelés aránya eltolódott az IFN-γ-től az IL-4, a TH2-választ kiváltó citokin felé. Lehetséges, hogy az élet korai szakaszában TH1 immunválaszt kiváltó szervezet általi fertőzés csökkentheti a TH2-válasz valószínűségét az élet későbbi szakaszában, és fordítva. Várható, hogy a környezetszennyezésnek való kitettség rontja az atópia és az asztma kifejeződését. A legjobb bizonyítékok azonban az ellenkező hatást mutatják. Az egykori Kelet-Németországban, a súlyos légszennyezettségű Halle városában élő gyermekeknél alacsonyabb volt az atópia és az asztma előfordulása, mint egy etnikailag hasonló, sokkal tisztább levegőnek kitett müncheni populációnál. Ez nem jelenti azt, hogy a szennyezett levegő nem káros a tüdőre. A hallei gyermekeknél a légzőszervi betegségek általános előfordulási gyakorisága magasabb volt, mint müncheni társaiknál, de ez túlnyomórészt nem allergiás eredetű volt.

Míg egyértelmű, hogy az allergia összefügg az allergén expozícióval, nincs bizonyíték arra, hogy az allergia növekvő előfordulási gyakorisága az allergén expozíció bármilyen szisztematikus változásának köszönhető. Arra sincs bizonyíték, hogy az étrendben bekövetkezett változások magyarázatot adnának az allergia növekedésére a gazdaságilag fejlett népességben.