Kérdés és válasz az artemisinin-rezisztenciáról
Frissítve 2020. augusztus
1. Mi az artemizinin és hogyan alkalmazzák a malária kezelésére?
Az Artemisia annua, azaz az édes ürömvirág növényből izolált artemizinin és származékai erős gyógyszerek, amelyek arról ismertek, hogy gyorsan csökkentik a maláriás betegek vérében lévő Plasmodium paraziták számát.
Az artemizinin alapú kombinált terápiákat (ACT) a WHO a szövődménymentes P. falciparum malária, valamint a klorokin-rezisztens P. vivax malária első- és másodvonalbeli kezelésére ajánlja. Az ACT-ek egy artemizinin-származékot1 kombinálnak egy társgyógyszerrel. Az artemizinin vegyület szerepe a paraziták számának csökkentése a kezelés első 3 napja alatt (a paraziták biomasszájának csökkentése), míg a partner hatóanyag szerepe a megmaradt paraziták elpusztítása (gyógyulás).
A WHO jelenleg 5 különböző ACT-t ajánl.2 Azokon a területeken, ahol a többi ACT nem használ, megfontolható az artesunát-pyronaridin, egy új ACT alkalmazása, amely az Európai Gyógyszerügynökségtől pozitív tudományos véleményt kapott.3 A súlyos malária kezelésére két injekciós kezelés, az artesunát vagy az artemether ajánlott, amelyet ACT-nek kell követnie, ha a beteg tolerálja a szájon át történő kezelést.
Az ACT-hez való fokozott hozzáférés a malária-endémiás országokban szerves részét képezte annak a figyelemre méltó sikernek, hogy az elmúlt 15 évben sikerült csökkenteni a malária globális terhét. A 2010-2017 közötti időszakban az országok becslések szerint 2,74 milliárd ACT-kezelést szereztek be. A becslések szerint e beszerzések 62%-a az állami szektorban történt.
Mi az “artemizinin-rezisztencia” fogalma?
Az artemizinin-rezisztencia jellemzően a maláriaparaziták véráramból való eltávolításának késedelmét jelenti az ACT-kezelés után. Ennek eredményeként az artemizinin vegyület kevésbé hatékony az összes parazita 3 napon belüli kiürítésében az artemizinin-rezisztens maláriatörzsekkel fertőzött betegek körében.
A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a paraziták által az artemizinin vegyületekkel szemben kifejlesztett rezisztencia mechanizmusai a malária parazita ciklusának csak egy szakaszát érintik az emberben: a gyűrűs szakaszt. Ezért helyesebb a késleltetett kiürülést “részleges rezisztenciának” nevezni, hogy kiemeljük ezt az időben korlátozott és ciklusspecifikus jellemzőt. Nem ismert, hogy a részleges artemizinin-rezisztencia továbbfejlődhet-e a paraziták más stádiumait érintve, teljes rezisztenciává fejlődve.
Jelenleg, még ha a betegek artemizinin-rezisztens parazitákkal fertőzöttek is, szinte minden ACT-vel kezelt beteg teljesen meggyógyul, feltéve, hogy a partner gyógyszer az adott földrajzi területen nagy hatékonyságú. A partner gyógyszerrel szembeni rezisztencia hiányában az artemizinin részleges rezisztencia ritkán vezet a kezelés kudarcához. Továbbá nincs bizonyíték arra, hogy az artemizinin részleges rezisztencia önmagában a maláriás megbetegedések és halálozás növekedését eredményezte volna a GMS-ben. Mindazonáltal a kezelés meghiúsulásának aránya növekszik, ha mind az artemizininnel, mind az ACT partner gyógyszerekkel szembeni rezisztencia jelen van, szemben a csak a partner gyógyszerrel szembeni rezisztenciával.
Milyen a részleges artemizinin-rezisztencia helyzete világszerte?
Az artemizinin részleges rezisztencia valószínűleg 2001 előtt alakult ki, és az ACT-ok széles körű elterjedése előtt a GMS-ben. Eddig a GMS 5 országában erősítették meg: Kambodzsában, a Laoszi Népi Demokratikus Köztársaságban, Mianmarban, Thaiföldön és Vietnamban.
2013 végén a kutatók egy új molekuláris markert azonosítottak: a Kelch 13 (K13) propellerdomén mutációiról kimutatták, hogy in vitro és in vivo késleltetett parazitaürítéssel járnak együtt. A molekuláris marker lehetővé teszi a rezisztencia földrajzi eloszlásának pontosabb feltérképezését és nyomon követését. A rezisztencia visszamenőleges feltérképezésének mechanizmusa is lehet nagyszámú környezetben.
A K13 propeller doménben mutációkat hordozó parazitákat jelentettek mind az 5 fent felsorolt GMS-országból, valamint Guyanából, ahol jelenleg is folynak vizsgálatok e mutáció késleltetett kiürülésre és ACT hatékonyságra gyakorolt hatásának, valamint Dél-Amerikán belüli és kívüli lehetséges elterjedésének értékelésére.
A molekuláris vizsgálatok kimutatták, hogy a GMS több pontján egymástól függetlenül kialakult és a szubrégióban elterjedt a részleges artemizinin-rezisztencia. A Dél-Amerikában azonosított K13 mutáció szintén egymástól függetlenül jelent meg. Emellett a közelmúltban végzett in vitro és molekuláris vizsgálatok kimutatták a részleges artemizinin-rezisztencia kialakulását Ruandában; fontos, hogy a gyógyszerrezisztens paraziták egymástól függetlenül alakultak ki, és nem terjedtek át Délkelet-Ázsiából Afrikába. A részleges artemizinin-rezisztencia több tényező következményeként alakult ki: a rossz kezelési gyakorlat, az előírt maláriaellenes kezeléshez való nem megfelelő betegkövetés, valamint az artemizinin alapú orális monoterápiák és a gyógyszer nem megfelelő formáinak széles körű elérhetősége.
Mi a jelenlegi helyzete az ACT kudarcainak világszerte?
Az artemizinin-rezisztencia önmagában ritkán vezet a kezelés kudarcához. A maláriaparaziták ACT partner gyógyszerekkel szembeni rezisztenciája azonban a kezelés kudarcához vezethet (függetlenül az artemizinin részleges rezisztenciájának jelenlététől). Ennek következtében számos ACT-kezelés sikertelen a Greater Mekong térségben, ahol mind az artemisinin, mind az ACT-partner gyógyszerek rezisztenciáját kimutatták.
A probléma földrajzi kiterjedése gyorsan kiszélesedhet, és jelentős közegészségügyi következményekkel járhat: a partnerrezisztencia vagy a multidrog-rezisztencia terjedése vagy önálló megjelenése világszerte közegészségügyi veszélyt jelenthet, mivel jelenleg nem áll rendelkezésre olyan alternatív maláriaellenes gyógyszer, amely az ACT-ekkel azonos hatékonyságú és tolerálhatóságú lenne.
A WHO által ajánlott ACT-ok hatékonyságát terápiás hatékonysági vizsgálatokkal (TES) értékelik. Ezek a rendszeres időközönként, ugyanazon helyszíneken végzett vizsgálatok lehetővé teszik a gyógyszer hatékonyságának csökkenésének korai felismerését, és bizonyítékot szolgáltatnak a nemzeti maláriakezelési politikák irányításához.
Hogyan támogatja a WHO az országokat a multidrog-rezisztencia elleni küzdelemben, beleértve a részleges artemizinin-rezisztenciát és az ACT-gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát?
A WHO a nemzeti maláriaprogramokkal, kutatóintézetekkel és más partnerekkel – a GMS-en belül és kívül – együttműködik az artemizinin részleges rezisztencia és a partnerekkel szembeni rezisztencia feltérképezésében; ez utóbbi ugyanolyan fontos, tekintettel az ACT-kezelés sikertelenségének következményeire.
A TES továbbra is az elsődleges eszköz a nemzeti szinten ajánlott maláriaellenes kezelések hatékonyságának nyomon követésére minden országban. A molekuláris markerek előnyösek a korai figyelmeztető jelzésekhez, vagy annak vizsgálatához, hogy az ACT-kezelés sikertelensége a rezisztencia következménye volt-e. A GMS-ben a multidrog-rezisztenciára adott válaszlépések javítása érdekében az országok a WHO és partnereik támogatásával folyamatosan gyűjtik és elemzik a minőségi adatokat a szubrégióban található megfigyelőhelyeken.
A malária gyakoriságának csökkentése a GMS-ben – a végső cél a felszámolás – csökkenti a multidrog-rezisztens paraziták GMS-en kívüli terjedésének kockázatát. A WHO a nemzeti maláriaprogramokkal és partnerekkel együttműködve vezette a malária felszámolására irányuló stratégia kidolgozását a Nagy-Mekong szubrégióban (2015-2030). Az azonnali cselekvést sürgetve a stratégia az emberi malária valamennyi fajának 2030-ig történő felszámolására szólít fel a GMS-országokban, a kiemelt intézkedések azon területekre irányulnak, ahol multidrog-rezisztens maláriaparazitákat azonosítottak.
- Stratégia a malária felszámolására a Greater Mekong Subregionban (2015-2030)
A WHO technikai útmutatásával valamennyi GMS-ország nemzeti malária felszámolási tervet dolgozott ki. Miközben az országok végrehajtják ezeket a terveket, a WHO folyamatos technikai támogatást nyújt a GMS 5 országos irodáján, az újdelhi és manilai regionális irodákon, valamint a szervezet genfi központján keresztül.
2017-ben a WHO elindította a Mekong malária felszámolása (MME) programot. A kambodzsai Phnom Penhben működő MME szubregionális csapat támogatja a GMS malária felszámolási stratégiáját a partnerek közötti koordináció és párbeszéd elősegítésével, a külső érdekeltekkel való kommunikációval és a határokon átnyúló kezdeményezések koordinálásával.
A mostani sürgős fellépés hosszú távon jelentős megtakarításokat eredményez, javítva a malária elleni beavatkozások fenntarthatóságát és közegészségügyi hatását világszerte.
Ki finanszírozza ezeket az erőfeszítéseket?
A GMS-ben a malária felszámolásáért folytatott küzdelmet számos adományozó nagylelkű hozzájárulásával támogatják, köztük: az ausztrál külügyi és kereskedelmi minisztérium, a Bill & Melinda Gates Alapítvány, az AIDS, a tuberkulózis és a malária elleni küzdelem globális alapja (Globális Alap), az Egyesült Királyság Nemzetközi Fejlesztési Minisztériuma és az USA Nemzetközi Fejlesztési Ügynöksége.
A GMS-ben kialakult részleges artemizinin-rezisztencia megjelenésére válaszul a Globális Alap 2013-ban elindította a Regionális Artemizinin-rezisztencia Kezdeményezést (RAI). Az e kezdeményezésen keresztül nyújtott finanszírozás lehetővé tette az országok számára, hogy olyan árucikkeket vásároljanak és terjesszenek, mint a hosszú élettartamú rovarölő hálók (LLIN), a gyors diagnosztikai tesztek és a minőségbiztosított gyógyszerek. 2017-ben a Globális Alap bejelentette a RAI bővítését (RAI2E), további 242 millió USD-t ajánlva fel a 2018 és 2020 közötti időszakra. A WHO együttműködik a GMS-országokkal és a Globális Alappal annak érdekében, hogy optimalizálják e finanszírozás felhasználását a szubrégióban.
Mit kell még tenni a fenyegetés kezelése érdekében?
A megelőzési és ellenőrzési beavatkozások kiterjesztése és a WHO valamennyi ajánlásának végrehajtása jelentős pénzügyi forrásokat, hosszú távú politikai elkötelezettséget és erős, határokon átnyúló együttműködést igényel. A GMS-en kívüli endémiás országoknak – és különösen a WHO Afrikai Régiójában, ahol a malária 2017-ben a becslések szerint 404 500 emberéletet követelt – további forrásokat is meg kell határozniuk a részleges artemizinin- és partnergyógyszer-rezisztencia kialakulásának és terjedésének megelőzése érdekében.
Az egyik legsürgetőbb kihívás a gyógyszerpiaci szabályozás megerősítése, valamint a szájon át szedhető artemizinin alapú monoterápiák és a nem megfelelő gyógyszerek egyszer és mindenkorra történő kivonása a piacokról világszerte.
Ez a Q&A eredetileg 2013 áprilisában került kiadásra, és legutóbb 2019 májusában frissítették.
Megjegyzések
1. A Q&A eredetileg 2013 áprilisában került kiadásra, és legutóbb 2019 májusában frissítették. Az artemizinin-származékok közé tartozik az artesunát, az artemether és a dihidroartemizinin.
2. Artesunát-amodiaquin; artesunát-mefloquin; artesunát+szulfadoxin-pirimetamin; artemether-lumefantrin; dihidroartemisinin-piperaquin.
3. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) az 58. cikként ismert szabályozási bizottsági eljárás keretében értékeli a kizárólag az Európai Unión kívüli felhasználásra szánt gyógyszerek minőségét, biztonságosságát és hatásosságát.