A JAK célzott kezelése

A Janus kináz (JAK) gátlók kis molekulák, körülbelül 400 Da, amelyek orális gyógyszerként adhatók. Emellett könnyen eljutnak a sejtek belsejébe és közvetlenül gátolják az intracelluláris jelátviteli molekulákat (Jegatheeswaran et al., 2019). A különböző JAK-gátlóknak különböző célpontjaik vannak: A tofacitinib a JAK1-JAK3, a baricitinib a JAK1 és JAK2, az upadacitinib és a filgotinib a JAK1, a peficitinib a JAK3 és JAK1, a decernotinib pedig a JAK3 ellen irányul (Jegatheeswaran et al., 2019). A IIb és III. fázisú klinikai vizsgálatok eredményei a tofacitinib (5 és 10 mg bid) jelentős klinikai hatékonyságát és biztonságosságát bizonyították RA-s betegeknél (Tanaka és mtsi., 2015; van der Heijde és mtsi., 2013; Lee és mtsi., 2014). A placebóval és az MTX-szel összehasonlítva mindkét Tofacitinib kezelési ágban szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50 és ACR70 válaszarányt tapasztaltak. Néhány résztvevő alacsony betegségaktivitást is elért DAS28 (CRP) < 3,2 és klinikai remisszió DAS28 (CRP) < 2,6 értékkel a vizsgálatok során mindkét dózisban. Ezenkívül a Tofacitinib és MTX kombinációs kezelés nem volt rosszabb, mint az adalimumab és MTX kombinációs kezelés, de a Tofacitinib monoterápia nem volt rosszabb a kezelés 6 és 12 hónapos időtartama alatt (Tanaka és mtsi., 2015). Egy III. fázisú ORAL Scan RCT-ben a Tofacitinib válasz tartósságát (beleértve a klinikai hatékonyságot, a strukturális progressziót és a biztonságosságot) vizsgálták olyan aktív RA-s betegeknél, akik nem adtak megfelelő választ az MTX-re (MTX-IR). Az eredmények a befejezett RCT 24. hónapjáig mutattak hatékonysági és biztonságossági eredményeket (van der Heijde és mtsai., 2019).

A baricitinib szelektíven a JAK1 és a JAK2 ellen irányul. A IIb és III. fázisú vizsgálatokban a baricitinib hatékonyságát bizonyították, mivel a Baricitinib 2 és 4 mg-os adagja mellett is magasabb ACR20, 50 és 70 értékeket értek el (van der Heijde és mtsi., 2019; Genovese és mtsi., 2016a; Keystone és mtsi., 2015). Az alacsony betegségaktivitás (DAS28 < 3,2) és a remisszió (DAS < 2,6) szintén nyilvánvaló volt, és a 4 mg-os adagolással maximális hatékonyságot értek el, amint azt a gyors és jelentős klinikai eredmények mutatták. Sőt, a baricitinib plusz MTX hatékonysága meghaladta az adalimumab plusz MTX hatékonyságát az MTX-re nem megfelelő választ adó RA-s betegeknél (Fleischmann és mtsi., 2017). A készítményt 2018 júniusában engedélyezték a közepesen vagy súlyosan aktív, egy vagy több tumor nekrózis faktor elleni gyógyszerre (TNFis) nem megfelelő választ adó RA-s betegek kezelésére.

A JAK1-gátló Upadacitinibet úgy tervezték, hogy a JAK-2 vagy JAK-3 helyett a JAK-1-et célozza meg nagy hatékonysággal. Stabil MTX-háttérrel, de az MTX-re nem megfelelő válasszal rendelkező személyeknél az Upadacitinib kiemelkedő klinikai hatékonyságot mutatott az ACR20, ACR50, ACR70 és DAS28CRP tekintetében (Genovese és mtsi., 2016b). Az Upadacitinib IIb fázisú dózisváltozó vizsgálata (napi kétszer 18 mg-ig) dózisfüggő javulást mutatott az anti-TNF biológiai szerekre refrakter RA betegeknél, ami összehasonlítható volt más JAK-gátlókkal, például a baricitinib és a tofacitinib hatásával (Kremer és mtsi., 2016). A IIb és III. fázisú vizsgálatokban az Upadacitinib (napi 15 és 30 mg-os adagolásban) jelentős javulást mutatott az ACR20, ACR50, ACR70 és DAS28CRP pontszámokban a DMARDS-re és korábbi biológikumokra nem megfelelő választ adó RA betegeknél (Genovese és mtsi., 2016b, 2018a; Burmester és mtsi., 2018). Továbbá egy nyomon követő III. fázisú klinikai vizsgálat kimutatta, hogy azokhoz képest, akik a korábbi MTX-dózisukat folytatták, az MTX-et nem toleráló RA-betegeknél, akik egyidejű MTX nélkül váltottak Upadacitinib-monoterápiára (napi 15 vagy 30 mg), a klinikai javallatok és tünetek tekintetében széles körű hatékonysági eredményeket figyeltek meg (Smolen és mtsi., 2019).

A filgotinib JAK1-gátló. Vizsgálatok kimutatták, hogy 200 mg a Filgotinib maximális napi farmakodinamikai válaszadagja, ezáltal a DARWIN IIb fázisú vizsgálatban jelenleg 50 és 200 mg közötti napi Filgotinib adagot alkalmaznak (Namour és mtsi., 2015). Egy IIb fázisú dózismeghatározó vizsgálatban a Filgotinib 50, 100 vagy 200 mg-os adagja MTX kiegészítő kezelésként az MTX-re nem megfelelő választ adó RA-s betegeknél a 24. hétig egyértelműen dózisfüggő és tartós hatást váltott ki az RA tüneteire és tüneteire (Westhovens és mtsi., 2017). A filgotinib másik IIb fázisú vizsgálatai dózisfüggő eredményeket mutattak, a 100 mg bid a legjelentősebb eredményeket mutatta. A Filgotinib monoterápiájával minden dózisban magasabb ACR20/50 értéket tapasztaltak 12 hét alatt, és ez a 24 hét alatt is fennmaradt (Vanhoutte és mtsi., 2017; Kavanaugh és mtsi., 2017). Ezekben a vizsgálatokban a Filgotinib nemcsak az RA állapotának gyors javulásával jár együtt, hanem a 24 hetes terápia során a betegek által jelentett jobb eredményeket (PRO) és az egészséggel kapcsolatos életminőséget (HRQoL) is képes elérni (Genovese és mtsi., 2018b).

A peficitinib a JAK1 és a JAK3 ellen irányul, a JAK3 esetében nagyobb szelekcióval, a JAK2 esetében ritkán hatékony. A IIb fázisú vizsgálatokban a RA-ban szenvedő, de több DMARD-ra refrakter betegek, akik naponta egyszeri 25, 50, 100 vagy 150 mg, illetve korlátozott DMARD-ok mellett kaptak, dózisfüggő arányt mutattak az ACR20-ban a 12. héten (Genovese és mtsi., 2017). A peficitinib (100-150 mg) monoterápia pedig 12 hetes dózisban klinikai hatékonyságot mutatott MTX-IR betegeknél az ACR20, 50 és DAS28 pontszámok tekintetében (Vanhoutte és mtsi., 2017; Takeuchi és mtsi., 2016). Magasabb ACR-százalékot találtak a DMARD- és MTX-IR kezelésben részesülő RA-betegeknél, bár statisztikai szignifikancia nem volt (Kivitz és mtsi., 2017). A peficitinib tehát olyan mérsékelten vagy súlyosan aktív RA-ban szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik nem mutatnak megfelelő választ az MTX-re vagy más DMARD-ra, vagy nem tolerálják azt. A decernotinib szelektíven a JAK3-at veszi célba. A II/IIb fázisú vizsgálatban a decernotinib (50-150 mg bid) monoterápia hatékonysága a placebóhoz képest jelentős ACR 20/50/70 és DAS28 pontszámot mutatott a sikertelen DMARD-terápiával kezelt betegeknél (Fleischmann és mtsi., 2015). Emellett a decernotinib és MTX kombinációjában is találtak klinikai hatékonyságot és biztonságosságot a randomizált kontrollált II/IIb fázisú vizsgálatokban (Genovese és mtsi., 2016c). A későbbi IIb fázisú randomizált, többközpontú vizsgálatban MRI-t alkalmaztak a korai ízületi patológiai elváltozások értékelésére. A decernotinib (100, 150, 200 mg q.d. vagy 100 mg b.i.d.) adott stabil DMARD-okkal kombinálva csökkentette az MRI-vel értékelt synovitist és osteitist olyan RA-s betegeknél, akik nem reagáltak egyetlen DMARD-ra, és dózisfüggő választ mutatott az ACR20/50/70, DAS28 pontszámok és az RA MRI pontozási rendszer (Genovese és mtsi., 2016d).