Az influenzavírus fertőzés patofiziológiája

A humán influenzavírus fertőzés elsősorban a légúti hámban szaporodik. Más sejttípusok, köztük számos immunsejt is megfertőződhet a vírussal, és beindítja a vírusfehérje termelődését. A vírusreplikáció hatékonysága azonban sejttípusonként eltérő, és emberben a légzőhám az egyetlen olyan hely, ahol a hemagglutinin (HA) molekula hatékonyan hasad, és fertőző vírusrészecskéket hoz létre. A vírus átadása akkor történik, amikor egy fogékony egyed érintkezésbe kerül egy fertőzött egyed aeroszoljával vagy légúti fomitával.

A görényt hagyományosan az influenza átadásának modelljeként használják, mivel a legtöbb emberi influenzavírusnak nincs szüksége adaptációra ahhoz, hogy megfertőzze és átadja magát a görények között. A görényeken végzett vizsgálatok a lágy szájpadlást azonosították, mint az egyedek között terjedő influenzavírusok fő forrását. Figyelemre méltó, hogy a lágy szájpadlás α2,6 kötésű szialinsavakban gazdag, amelyeket a jelenleg keringő humán influenzavírusokban található hemagglutinin fehérjék előnyben részesítenek. Ez a feldúsulás az emberek lágy szájpadlásában is előfordul .

Az influenza patofiziológiájának elsődleges mechanizmusa a légúti hám közvetlen vírusfertőzése által okozott tüdőgyulladás és károsodás eredménye, kombinálva a terjedő vírus kezelésére toborzott immunválaszok által okozott tüdőgyulladás hatásaival (1. táblázat). Ez a gyulladás szisztémásan is terjedhet, és többszervi elégtelenségként jelentkezhet, de ezek a következmények általában a tüdőkárosodás és a súlyos légzési distressz után következnek be. Az influenzavírus-fertőzés és a kardiális következmények között is megfigyeltek bizonyos összefüggéseket, beleértve a szívizom megbetegedésének fokozott kockázatát az influenzavírus-fertőzést követő hetekben. Ennek mechanizmusai az általános gyulladásos profilon túlmenően még nem tisztázottak .

Hogyan váltja ki az influenza az ARDS-t

Az influenzavírus a felső (beleértve az orrot) az alsó (az alveolusokig) légutakat bélelő légúti hámsejteket fertőzi. A társuló betegség mértékének meghatározásában kulcsfontosságú paraméter, hogy az alsó légutakat milyen mértékben szállja meg a vírus . Úgy tűnik, hogy különösen az alveoláris hámsejtek fertőzése hajtja a súlyos betegség kialakulását, elpusztítva a gázcsere kulcsfontosságú közvetítőit, és lehetővé téve a vírusnak az endotélsejtekbe való bejutását. Az influenzavírus, a tüdő légutakban rezidens alveoláris makrofágok és a hámsejtek közötti korai kölcsönhatás fontos meghatározója az alveoláris betegség progressziójának . Amint ez a törékeny réteg áttörik, a citokin és a vírusantigén expozíciója az endotélréteghez felerősítheti a gyulladást, az endotélsejtek pedig a pro-inflammatorikus citokinek fő forrásai, amelyek a későbbi veleszületett és adaptív immunválaszok nagyságát és jellegét irányítják.

Végső soron a légutak jelentős részének bevonása egy fertőző válaszba, akár közvetlen vírusfertőzés, akár a válaszoló immunrendszer által okozott károsodás révén, fiziológiai kudarcot jelent. A tüdő képtelensége a gázcsere elsődleges funkciójának ellátására több, nem kizárólagos mechanizmusból eredhet, beleértve a légutak elzáródását, az alveoláris szerkezet elvesztését, a tüdőhám integritásának elvesztését a közvetlen hámsejtpusztulás következtében, és a tüdő szerkezetét fenntartó kritikus extracelluláris mátrix degradációját . Ez utóbbi területet viszonylag kevéssé vizsgálták, mivel az immunválasz és az extracelluláris mátrix szerkezete közötti kapcsolat nem teljesen tisztázott. Továbbá az extracelluláris mátrix lebontását és regenerációját a fertőzéssel összefüggésben és az egészséges tüdőfunkció helyreállításában szabályozó kulcsfontosságú útvonalakat sem ismerjük teljesen .

Az ezeket az útvonalakat célzó terápiák a válasz későbbi szakaszában lehetnek hatékonyak, miután a hagyományos vírusellenes szerek hatása már csökkent . E célból egy jelentés szerint a kollagenáz MT1-MMP (MMP14) gátlása korlátozta a szövetkárosodást és javította a túlélést a súlyos influenzavírus-fertőzés egérmodelljében és az influenza-pneumococcus koinfekció modelljében . A gyulladás és az immunrendszerrel összefüggő tüdőkárosodás utóhatásainak célzott kezelése az influenzával összefüggő patológia korlátozásának életképes eszköze lehet .

A gazdaszervezet válaszának közvetlen kezelésére irányuló egyéb megközelítések ahelyett, hogy kizárólag a vírusra összpontosítanának, a gyulladásos jeleket felerősítő és a hámkárosodáshoz hozzájáruló veleszületett immunrendszeri útvonalak célba vételét tartalmazzák. Az inflammaszómát, egy veleszületett jelátviteli komplexet, amely az IL-1β és IL-18 szekrécióhoz szükséges, több tanulmányban is az influenzával összefüggő patológiával hozták összefüggésbe . Az inflammaszóma aktivációjának a fertőzés későbbi szakaszában történő elnyomása az NLRP3 (az inflammaszóma jelátvitel egyik kulcskomponense) influenza utáni célzott kezelésével pozitív hatással volt a gyógyulásra állatmodellekben . Az inflammaszóma aktiválódását követően a másodlagos citokin és kemokin jelátvitel a szövetkárosító neutrofil és gyulladásos monocita populációk toborzásához vezethet. A CXCR1/2 jelátvitelt, a neutrofileknek a gyulladás helyére történő toborzásához szükséges kulcsfontosságú receptor útvonalat blokkoló kísérletek védelmet mutattak influenza, Staphylococcus pneumoniae vagy kombinált fertőzésekkel járó egérfertőzésekben. Tekintettel a másodlagos bakteriális fertőzések (amelyeket alább részletesen tárgyalunk) kiemelkedő szerepére az influenzával összefüggő betegségben, az ilyen gazdaszervezet-irányított terápiáknak jelentős klinikai hasznuk lehet. A neutrofilek nagy mennyiségű szövetátalakító enzim, például az MMP-k kiválasztásával közvetíthetik a szövetkárosodást, de extracelluláris csapdák (NET-ek) kiválasztásával a gyulladást is erősítik. Egérmodellekben a NET-ek nagymértékben korreláltak az akut tüdőkárosodással, amelyet súlyosbíthat a sejtes infiltrátok neutrofilek javára történő eltolódása a makrofágok kimerítésével . Hasonló NET-struktúrákat figyeltek meg súlyos influenzabetegségben szenvedő emberekben is. A súlyos H7N9 és H1N1pdm09 vírusfertőzés egyik vizsgálatában a NET-ek szintje a felvételkor korrelált a klinikai pontszámokkal (APACHE II) .

A gazdaszervezet gyulladásának megcélzása egyre nagyobb érdeklődésre tart számot a súlyos influenza új terápiáinak kifejlesztése szempontjából. Egy vizsgálatban a jól jellemzett mTOR-gátló rapamicint/szirolimuszt használták a gyulladás elnyomására, ami jobb kimenetelhez vezetett, ami korrelált a csökkent inflammaszóma-aktivitással . Az mTOR-útvonal megcélzása a gyulladás csökkentésének és a gyógyulás elősegítésének eszközeként a gazdaszervezet anyagcseréjét vonja be a súlyos influenzabetegség etiológiájába, mivel az mTOR központi szerepet játszik a tápanyagérzékelésben. A súlyos influenzaszerű megbetegedések helyi és szisztémás elemzése során anyagcserezavarokat észleltek, és az anyagcsere-beavatkozásokról kimutatták, hogy a gazdaszervezet válaszprofiljait olyan módon változtatják meg, amely a fertőzés kontextusától függően védő vagy káros lehet. Például a bakteriális szepszis vagy az influenzavírus-fertőzés egérmodelljeiben a glükózkorlátozás ellentétes hatást fejtett ki: védett a bakteriális szepszis ellen, de súlyosbította az influenzával összefüggő betegséget . Az anyagcsere szerepe a vírusfertőzés modulálásában összetett, mivel míg a gazdaszervezetnek bizonyos tápanyagokra van szüksége immuntevékenységének támogatásához, maga a vírus jelentős gazdasejt anyagcsere-erőforrásokat igényel a replikációjának fenntartásához, beleértve a glükózt és a glutamint . A vírus ezen anyagcsere-szükségleteinek célzott kezelése további terápiás ablakokat nyithat. Ezenkívül a gazdaszervezeten belüli globális anyagcsere-állapotról kimutatták, hogy mélyreható hatással van a vírusfertőzés lefolyására és az ARDS-fenotípusok kialakulására. Az elhízott állatok és emberek lényegesen fogékonyabbak a súlyos influenzára, a tüdőkárosodás és a tartós vírusreplikáció növekedésével, ami a gazdaszervezet immunitásának kudarcára és a vírus patogenezisének potenciális fokozódására utal. Az elhízás és a fogékonyság közötti mechanizmusok valószínűleg összetettek és többtényezősek, beleértve a fokozott gyulladást és a csökkent sebgyógyulást elhízott egyénekben. Emellett az elhízás az adaptív immunitás egyes jellemzőit is tompítja, ami késleltetheti a vírusürítést vagy növelheti a kezdeti fertőzésre való fogékonyságot.

Az influenza klinikai progressziója tüdőgyulladásba és ARDS-be

A laboratóriumban igazolt influenzával kórházba került betegek kb. 30-40%-ánál diagnosztizálnak akut tüdőgyulladást. Ezek a betegek, akiknél tüdőgyulladás alakul ki, nagyobb valószínűséggel fiatalok (< 5 évesek), idősek (> 65 évesek), kaukázusiak és idősek otthonában élők; krónikus tüdő- vagy szívbetegségben szenvednek és a kórtörténetben dohányzás szerepel; és gyakrabban immunhiányosak. Megjegyzendő, hogy a terhes nők, az extrém elhízottak, az amerikai őslakosok és az alaszkai őslakosok szintén hajlamosabbak a súlyos influenzaszövődmények kialakulására. Mindazonáltal, ellentétben az influenzavírus-fertőzés szezonális járványaival, amelyek ezeket a klasszikus kockázati tényezőket mutatják, az olyan pandémiák, mint a 2009-es H1N1, a korábban egészséges és fiatal felnőtteknél a kórházi légzési elégtelenség magasabb arányával jártak együtt . Nemrégiben egy nagy ausztráliai és új-zélandi kohorsz arról számolt be, hogy 2017 telén az uralkodó H3N2 vírustörzs a vírusos és bakteriális pneumoniák miatti intenzív osztályos felvételek soha nem látott magas szintjével járt együtt, még a 2009-es H1N1 pandémiánál is nagyobb mértékben .

Nincsenek megbízható statisztikák az influenzával összefüggő ARDS tényleges előfordulására vagy gyakoriságára vonatkozóan sem a gyermek-, sem a felnőttpopulációkban. Ismeretes azonban, hogy az ARDS túlnyomó többségét bakteriális szepszis és nem fertőző etiológiájú, például trauma, hasnyálmirigy-gyulladás, füstbelégzés és gyógyszer-toxicitás okozza . Megfigyelési tanulmányok arra utalnak, hogy a gyermekpopulációban a vírus okozta ARDS kis hányadán belül a legtöbbet a légúti szinciális vírus és az influenza A okozza, míg a felnőtt populációban az influenza A az ARDS uralkodó vírusos etiológiája . Az Eurosurveillance európai kohorszából kiderült, hogy az influenzával diagnosztizált betegeknél a 36 és 55 év közötti életkor, a terhesség és az elhízás az ARDS-szel függetlenül összefüggő kockázati tényezők, míg az ARDS-szel összefüggő védőfaktorok a női nem, az influenza elleni védőoltás és az influenza A (H3N2) vagy az influenza B vírusokkal való fertőzések voltak. Figyelemre méltó, hogy az egyetlen olyan tényező, amely továbbra is szignifikánsan összefüggésbe hozható a halállal, a növekvő súlyossági pontszám és az 55 év feletti életkor volt. Egy másik, Kínából származó kohorszban úgy tűnik, hogy a vírustörzs jelentős tényező volt, mivel a H1N1-hez képest a H7N9 által okozott ARDS magasabb betegségsúlyossággal, a mechanikai szövődmények és a kórházban szerzett tüdőgyulladások magasabb arányával és megnövekedett halálozással járt együtt . Az ARDS kialakulásának lehetséges új kockázati tényezője az influenzaszezonban a szívműtétek elvégzése .

A pneumónia és az ARDS diagnosztizálásának kihívása az influenzára pozitív laboratóriumi eredményekkel rendelkező betegeknél a klinikai események időbeliségével függ össze. Az influenzavírus-fertőzés önmagában is okozhat súlyos tüdőgyulladást és ARDS-t, de bakteriális fertőzéssel együtt is felléphet (ezt alább tárgyaljuk). Megelőzhet egy másodlagos bakteriális fertőzés – leggyakrabban S. aureus és S. pneumoniae – által okozott tüdőgyulladásos epizódot, vagy követheti egy nosocomiális tüdőgyulladásos epizód . A klinikusok általában nem diagnosztizálják klinikailag az influenzát azon betegek kétharmadánál, akiknél igazoltan influenzavírus-fertőzés áll fenn . Súlyos tüdőgyulladás vagy ARDS esetén az egyetlen megbízható nyom arra, hogy az influenza a lehetséges kórokozó, a járvány főszezonjában történő megjelenés, mivel a tünetek önmagukban nem tudják megkülönböztetni a súlyos influenzát más vírusos vagy bakteriális légúti fertőzésektől. Az elsődleges influenzás tüdőgyulladás a légúti tünetek fennállását és/vagy későbbi súlyosbodását mutatja, míg a másodlagos bakteriális tüdőgyulladás 1-3 héttel a kezdeti influenzaszerű tünetek megszűnése vagy enyhülése után “visszaesésként” jelentkezik; azonban a bakteriális társfertőzés az influenzaszerű megbetegedés kezdete után néhány nappal is előfordulhat. Ennek ellenére az intenzív osztályra felvett súlyos tüdőgyulladásoknak csak 5%-a vírusos etiológiájú.

Az influenza szepszisként jelentkezik

Az influenzára adott immunválasz sok közös útvonalat oszt meg a baktériumokra adott válasszal, így nem meglepő, hogy az influenza vírusfertőzés klinikai megjelenése nagyon hasonló lehet a bakteriális szepszishez . Konkrétan, számos tanulmány kimutatta, hogy mind a 2-es, mind a 4-es Toll-szerű receptorok, amelyek a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok fő receptorai, szintén kapcsolatban állnak az influenza patogenitásával . A gyulladásos válasz a vírustörzstől függően is változik; például a H5N1 vírus erősebb választ vált ki, mint a H1N1pdm09 vírus és a H7N7 vírus a vér makrofágjaiban, de a H1N1pdm09 vírus erőteljesebb citokintermelést produkál, mint a többi törzs . Ezenkívül a bakteriális szepszishez hasonlóan influenzavírus-fertőzések esetén is megfigyeltek endotélkárosodást és mikrovaszkuláris permeabilitás-változásokat, amelyek szövetödémához és szervi elégtelenséghez vezetnek . A másodlagos bakteriális tüdőgyulladásra való hajlamhoz hasonlóan az influenzavírus 6-szorosára növeli a másodlagos bakteriális szepszis progresszióját . A súlyos influenza által kiváltott szervi elégtelenségben szenvedő felnőttek és a magas PIM-pontszámmal és akut veseelégtelenséggel rendelkező gyermekbetegek esetében nagyobb a halálozás kockázata . Egy nagy multinacionális kohorsz, amely mintegy 1600 délkelet-ázsiai betegnél értékelte a szepszis okait, megállapította, hogy az összes szepszis 4%-át influenzavírusok okozták . A közelmúltban, a 2017-es téli szezonban, amikor a H3N2 vírustörzs dominált, egy ausztrál-ázsiai tanulmány arról számolt be, hogy a vártnál sokkal magasabb volt a szepszis miatti intenzív osztályos felvétel, amit a szerzők részben az influenzavírusos szezonnak tulajdonítottak .

Vírusos-bakteriális társfertőzések szerepe és hatásuk az eredményekre

A vírusos-bakteriális légúti társfertőzések előfordulását már több mint egy évszázada leírták, beleértve az 1918-as influenzajárvány időszakát is; néhány évvel ezelőttig azonban az általános bizonyítékok arra utaltak, hogy ez egy ritka, a betegek kimenetelét nem jelentősen befolyásoló esemény. A közelmúltban megjelent gyorsabb és elérhetőbb mikrobiológiai diagnosztikai tesztek (pl. valós idejű reverz-transzkriptáz polimeráz láncreakció) egészen más képet mutattak. Napjainkban a vírusos etiológia önmagában a közösségben szerzett tüdőgyulladások (CAP) összes esetének egyharmadáért felelős. Ezek közé tartozik az influenza, a parainfluenza, a koronavírus, a rhinovírus, a metapneumovírus, az adenovírus, a légúti szinciális vírus és más, ritkábban előforduló mikroorganizmusok. Ma már ismert, hogy a bakteriális CAP-pel egyidejűleg jelentkező vírusfertőzések 30-50%-os gyakorisággal fordulnak elő mind a felnőtt, mind a gyermekpopulációban. Érdekes módon intuitívabb lenne azt feltételezni, hogy a CAP lenne e társfertőzések legsúlyosabb megnyilvánulása, de az utóbbi időben több tanulmány is kimutatta, hogy ezek a vírusos-bakteriális fertőzések a kórházban szerzett tüdőgyulladásban (HAP) szenvedő betegek 10-20%-át is érintik. Egy nagy, több mint 2000, súlyos H1N1pdm09 influenzával kórházba került beteget vizsgáló kohorszvizsgálatban a következő kockázati tényezőket azonosították a HAP kialakulásának szempontjából: gépi lélegeztetés szükségessége, szepszis, intenzív osztályra való felvétel az első napon, limfocitopénia, idősebb kor és anémia. Megjegyzendő, hogy egyre több bizonyíték utal arra, hogy a bakteriális szepszis gyanújával jelentkező gyermek- és felnőtt betegek 20-30%-ánál előfordulhat vírusos társfertőzés (pl. influenza, metapneumovírus, coronavírus és légúti szinciális vírus), és ezen esetek mintegy kétharmadát a klinikusok általában nem veszik észre. A jelenlegi adatok még mindig nem bizonyítják, hogy a vírusos-bakteriális társfertőzések klinikai megjelenése közvetlenül rosszabb kimenetelhez vezet, de egyre több bizonyíték utal arra, hogy az influenza-bakteriális társfertőzések nagyobb morbiditással és magasabb mortalitással járnak . Valójában egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy az extrakorporális membránoxigenizációra szoruló, influenzával összefüggő akut légzőszervi szindrómában szenvedő felnőtteknél a társfertőzés jelenléte szignifikánsan a halálozás négyszeres növekedésével járt együtt , és egy másik, az influenzával összefüggő kritikus betegséggel összefüggő Staphylococcus aureus társfertőzésben szenvedő gyermekeknél végzett vizsgálat szintén a halálozás kilencszeres jelentős növekedését mutatta ki .

A bakteriális társfertőzésre való fokozott fogékonyság mechanizmusa az influenza vírusfertőzést követően számos vizsgálat középpontjában állt. A tüdő immunkörnyezete jelentősen megváltozik influenzavírus-fertőzést követően, az alveoláris makrofágok korai kimerülésével . Mivel ezek a sejtek kulcsszerepet játszanak számos bakteriális fertőzésre adott válaszban, elvesztésük kritikus szerepet játszhat a fogékonyság növelésében. Ezenkívül a vírusfertőzés kiváltja azokat a normális szabályozó mechanizmusokat, amelyeket bármely gyulladásos válasz indukál. Ezek közé tartozik a tüdő immunsejtjeinek felszínén lévő kulcsfontosságú negatív szabályozók, köztük a CD200 a légúti makrofágokon. Az ilyen szuppresszor-aktivitás szükséges a szövetek helyreállításának lehetővé tételéhez és a túlbuzgó immunválaszok kóros következményeinek elkerüléséhez, de lehetőséget adhatnak a baktériumoknak . Hasonlóképpen, az influenzavírus-fertőzés szisztémás glükokortikoidokat indukál, amelyek csillapíthatják a gyulladást a szöveti integritás védelme érdekében, de lehetővé teszik a baktériumok fokozott növekedését, amint azt az influenzavírus-Listeria együttes fertőzés egérmodelljében kimutatták . A glükokortikoid-válasz blokkolása valójában az influenzavírus-fertőzéssel járó gyulladás okozta halálhoz vezetett, ami a tolerancia és a kórokozó rezisztencia közötti egyensúlyt mutatja, amelyet nehéz meghatározni a társfertőzött gazdaszervezetben .

Az influenza egyéb, kevésbé gyakori súlyos szövődményei

Ritkán előfordulhat rabdomiolízissel kísért akut myositis, leggyakrabban gyermekeknél, akik az alsó végtagok extrém érzékenységével jelentkeznek, és a laboratóriumi vizsgálat a szérum kreatinin-foszfokináz és a myoglobinuria kifejezett emelkedését mutatja . Myocarditist és pericarditist szintén ritkán írtak le klinikai esetekben, de boncolási vizsgálatokban kimutatták . Az influenzával összefüggő központi idegrendszeri szövődmények közé tartozik az encephalitis, az akut disszeminált encephalomyelitis, a transverse myelitis, az aszeptikus meningitis és a Guillain-Barre-szindróma (2. táblázat).

.