A családi hiperkoleszterinémia (FH) monogén betegség, amelyet a plazma lipoproteinek, különösen az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) sejtes felvételének hibája jellemez. Bár az érintett gén ubiquitikusan expresszálódik, a hiba funkcionálisan a májban fontos, mivel túlnyomórészt a plazma-LDL katabolizmusáért felelős. Az eredmény az LDL-részecskék felhalmozódása a plazmában és azok vaszkuláris és extravaszkuláris lerakódása. Ez a felhalmozódás idő előtti ateroszklerózist vált ki, amely túlnyomórészt szaruhártya-betegségben, szaruhártya-árkuszban, ínxantómákban és xantómákban nyilvánul meg.1 Az FH az egyik leggyakoribb metabolikus betegség az általános populációban, heterozigóta formájának becsült prevalenciája 1:250 és 1:500 között, homozigóta formájának pedig 1:300 000 és 1:1 000 000 között van.2,3 Az FH esetek többségét 4 különböző lókuszban bekövetkező funkcionális mutációk okozzák: LDLR, PCSK9, valamint APOB és APOE, amelyek az LDL-receptort kódolják; a proprotein konvertáz szubtilizin/kexin 9 típusú enzim, amely az LDL-receptor felezési idejét szabályozza, valamint az apolipoprotein (apo) B és E, amelyek az LDL-receptor ligandumai.2,4

A lipidcsökkentő terápia orvosi prioritás az FH-ban szenvedő felnőttek számára, mivel a sztatin előtti korszakból származó regiszterek szerint az FH-ban szenvedő férfiak több mint felének és a nők körülbelül egyharmadának 60 éves kora előtt kardiovaszkuláris eseménye lesz lipidcsökkentő terápia nélkül. A sztatinok megváltoztatták az FH természetes lefolyását, és a legújabb vizsgálatok szerint a koszorúér-betegség okozta halálozás az utóbbi években igen jelentősen, legalább 50%-kal csökkent5; az arány azonban még mindig magasabb, mint az átlagpopulációban.6 Bár az FH-s betegeken végzett randomizált klinikai vizsgálatokból nincs bizonyíték, kisebb eltérésekkel valamennyi tudományos társaság azt javasolja, hogy minden FH-s felnőtt korai és intenzív, elsősorban nagyhatású sztatinokon alapuló kezelésben részesüljön.2,7.-9

A lipidcsökkentő terápia klinikai előnyére vonatkozó bizonyítékok FH-ban szenvedő felnőttek esetében, bár megfigyeléses vizsgálatokon alapulnak, más populációkból extrapoláltak, vagy olyan vizsgálatokból származnak, amelyek végpontjai nem klinikai események, hanem helyettesítő adatok, mint például a carotis intima-media vastagsága voltak, szilárdnak, vagy legalábbis a jelenlegi megközelítésekkel elérhető legjobbnak tekinthetők.2 A gyermekek és serdülők esetében azonban merőben más a helyzet, mivel valamennyi ajánlás szakértői véleményen alapul, és kevés információ áll rendelkezésre a lipidcsökkentő terápia lehetséges előnyeiről ebben a populációban.

Az FH gyermek- vagy serdülőkori diagnózisa és kezelése mellett szóló fő érvek a kardiovaszkuláris betegségek megakadályozása vagy késleltetése érdekében a következőkben foglalhatók össze:

• –

  Az érelmeszesedés már fiatal korban elkezdődik, és az olyan tanulmányok, mint a PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) azt mutatják, hogy az első elváltozások az élet első évtizedeiben jelentkeznek, és hogy fejlődésük előre jelezhető a gyermekkori koleszterinkoncentráció alapján.10

• –

  A gyermekkori koleszterinkoncentráció jó előrejelzője a felnőttkori érbetegségeknek.11

• –

  Mendeli randomizációs vizsgálatok azt mutatják, hogy az LDL-koleszterin koncentrációjának születéstől kezdve és egész életen át fenntartott csökkentése sokkal nagyobb előnyökkel jár, mint a felnőttkorban kezdődő intenzívebb csökkentés.12

• –

  Az FH-ban szenvedő gyermekek sztatinterápiája megakadályozza a karotiszfal megvastagodását, amely a kezeletlen gyermekeknél 7 éves korban kezd kialakulni.13

• –

  A biztonságos és jól tolerálható gyógyszerek, mint a sztatinok, gyermekek és serdülők LDL-koleszterinszintjének drámai csökkentésére használhatók, és jelentős bizonyítékok mutatják, hogy felnőtteknél csökkentik a kardiovaszkuláris betegségeket.14

A betegség kockázatának közép- és hosszú távú csökkentését célzó hosszan tartó gyógyszeres terápiának bármely életkorban, de különösen fiataloknál feltétlenül bizonyítékokkal kell rendelkeznie arról, hogy a beavatkozással járó kockázat kicsi, a potenciális előny jelentős, és a beavatkozás költséghatékony. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján ezek az előfeltételek a gyermekek és serdülők jelentős részénél teljesülnek, különösen azoknál, akiknek a családjában már előfordult korai szív- és érrendszeri betegség, erősen emelkedett az LDL-koleszterin szintje, vagy más társuló kardiovaszkuláris kockázati tényezők jelenléte, ezért a legújabb ajánlások támogatják a sztatinok alkalmazását ebben a populációban. Vannak azonban ellentmondásos szempontok, mint például a gyógyszeres kezelés megkezdésének életkora; milyen LDL-koleszterinszintek jelzik a kezelés megkezdését; milyen dózisú és típusú sztatint kell alkalmazni gyermekeknél; milyen LDL-koleszterin-célértékeket kell meghatározni; és milyen szerepet kell játszani a kombinált kezelésnek ebben a populációban. Az elméleti keret világosnak tűnik: a hiperkoleszterinémia korai kezelését meg kell kezdeni, és törekedni kell a későbbi betegségek elkerülésére, de ennek az elvnek a gyakorlati alkalmazása még sok bizonytalansággal terhelt.

A Saltijeral és munkatársai cikke, amely a Revista Española de Cardiología című szaklapban jelent meg, a SAFEHEART vizsgálat lipidcsökkentő terápiás adatait közli, amelyek 217 olyan gyermek és serdülő csoportjára vonatkoznak, akiknél a heterozigóta FH genetikai diagnózisa alapján 18 évesnél fiatalabbak voltak a követés megkezdésekor.15 Az eredmények fontosak, és tükrözik a területet övező bizonytalanságokat. A nagymértékben szelektált és jól motivált egységekben végzett vizsgálat olyan gyermekek és serdülők (átlagos életkor a vizsgálatba való belépéskor 15 év) körében zajlott, akiknek a családjában olyan diagnosztizált ősök éltek, akik kellően tisztában voltak betegségük jelentőségével ahhoz, hogy gyermekeiket bevonják a vizsgálatba. A résztvevők jó adherenciát is mutattak, ami fontos a klinikai követés befejezéséhez, és jelentős részük 18 évnél idősebb volt a követés végén. A beavatkozásnak kedvező összes tényező ellenére a követés végén egyharmaduk nem állt sztatinkezelés alatt, a gyermekeknek és serdülőknek csak 41%-a érte el az LDL-koleszterin

mg/dl koncentrációját, és a résztvevőknek csak 23%-a tartotta magát olyan lipidcsökkentő terápiához, amely képes az LDL-koleszterin több mint 50%-os csökkentésére. Ezenkívül az alkalmazott kezelések között jelentős heterogenitás mutatkozott. Például a gyermekek és serdülők 11%-a kapott ezetimib monoterápiát, ami nehezen megmagyarázható terápiás megközelítés, és a sztatinok alkalmazása nagyon változónak tűnt, az erősebb hatású sztatinok, mint az atorvasztatin és a rosuvastatin a felírt sztatinok 50%-át tették ki.

Az irányelvek néhány eltéréssel 50%-nál nagyobb LDL-koleszterinszint-csökkenést és/vagy mg/dl koncentrációt javasolnak a sztatinok körülbelül 10 éves alkalmazása után, lehetőleg monoterápiában.7-9,14,16 Bár az ajánlások viszonylag frissek, és gyakorlati alkalmazásuk még nem tükröződik egy ezeknek a jellemzőknek megfelelő vizsgálatban, nyilvánvalónak tűnik, hogy van némi szkepticizmus az irányelvekkel kapcsolatban, ami a szakirodalom bizonytalanságait tükrözi.

A szükséges rendszeres ellenőrzés miatt nehéz egy élethosszig tartó kezelést javasolni egy 12 éves, kockázati tényezők nélküli kislánynak, aki 79 éves nagymamájával jár a klinikára, akinek ugyanaz a mutációja, mint az unokájának, de teljesen egészséges. Kétségtelen, hogy sokkal könnyebb, ha a családban a korai szív- és érrendszeri betegségek terhelik a családot. A klinikai megítélés és a kezelés egyénre szabása az orvostudomány minden területén fontos; a betegek és hozzátartozók tájékoztatása elengedhetetlen a betegségek hosszú távú megelőzéséhez; a döntéseket pedig a betegeknek és hozzátartozóknak az elvárásaiknak, aggodalmaiknak és élettapasztalataiknak megfelelően kell meghozniuk. Ha van ezeknek a kijelentéseknek feltételezett klinikai paradigmája, akkor az az FH-ban szenvedő gyermekek kezelése, és az ebben a számban bemutatott tanulmány tükrözi a családok közötti különbségekből, a betegség orvosok, betegek és családtagok által érzékelt súlyosságából, valamint a szilárd klinikai bizonyítékok hiányából adódó változékonyságot. A SAFEHEART vizsgálat jó példa arra, hogyan kell megközelíteni a tudományos vizsgálatot annak érdekében, hogy olyan magas színvonalú információkat hozzunk létre, amelyek a jövőben javíthatják ennek a populációnak az egészségét és túlélését.

Mindeközben indokolt és ésszerű módon kell ragaszkodnunk az irányelvekhez, mert ezek a rendelkezésre álló legjobb bizonyítékok. A gyermekek sokkal jobban tolerálják a sztatinokat, mint a felnőttek, hosszú távú biztonságossági vizsgálatok állnak rendelkezésre, a legtöbb érintett fiatalnak elfogadhatatlanul magas, > 190mg/dl koleszterinszintje van, a kezelés gyermek- és serdülőkorban történő megkezdése javítja a terápia betartását felnőttkorban, és sok lánynak és fiatal nőnek az anyaság miatt nagy időre fel kell hagynia a lipidcsökkentők szedésével, ezért a néhány éves előzetes kezelésnek több mint valószínű, hogy hosszú távú kedvező hatása lenne. Tájékoztatnunk kell a családtagokat és a betegeket, költséghatékony és biztonságos gyógyszereket kell alkalmaznunk, kerülnünk kell a maximális dózisokat gyermekeknél, különösen 14 évesnél fiatalabbaknál és a kezelés megkezdésekor, biztosítanunk kell, hogy a betegek és családtagjaik számára kényelmes legyen az ellenőrzés, minimális nyomonkövetési találkozóval, amint a kezelés biztonságossága és hatékonysága megerősítést nyer, és teljes mértékben be kell vonnunk őket a döntéshozatalba.

INTERJÚK KONFLIKTUSAI

F. Civeria az Amgen, a Sanofi, a Pfizer és az MSD vállalatoktól kapott díjazást tanácsadásért és előadásokért.