Mellékhatások

A következő mellékhatásokat a címke más szakaszaiban részletesebben tárgyalják:

• Infúziós reakciók .
• Kardiopulmonális leállás .
• Tüdőtoxicitás .
• Dermatológiai toxicitás .
• Hipomagnezémia és elektrolit-rendellenességek .

Klinikai vizsgálatok tapasztalatai

Mivel a klinikai vizsgálatokat igen eltérő körülmények között végzik, egy gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.

A Figyelmeztetések és óvintézkedések pontban leírt adatok a klinikai vizsgálatokba bevont 1373 SCCHN vagy CRC beteg ERBITUX-expozícióját tükrözik, akiket az ajánlott dózisban 7-14 hétig kezeltek.

Az ERBITUX klinikai vizsgálatokban leggyakrabban előforduló mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥25%) a bőrreakciók (beleértve a kiütést, viszketést és körömelváltozásokat), fejfájás, hasmenés és fertőzés.

A fej és a nyak laphámsejtes karcinómája (SCCHN)

Sugárterápiával kombinálva

A sugárterápiával kombinált ERBITUX biztonságosságát az önmagában alkalmazott sugárterápiához képest a BONNER-ben értékelték. Az alábbiakban ismertetett adatok 420, lokálisan vagy regionálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő beteg ERBITUX-expozícióját tükrözik. Az ERBITUX-ot az ajánlott dózisban adták (400 mg/m² kezdő adag, majd heti 250 mg/m²). A betegek átlagosan 8 infúziót kaptak (1 és 11 között) .

A 2. táblázat a mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát tartalmazza a BONNER-ben.

A 2. táblázat: Kiválasztott mellékhatások a lokoregionálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek ≥10%-ánál (BONNER)a

Mellékhatás	ERBITUX sugárkezeléssel (n=208)		Sugárterápia önmagában (n=212)
	Szintű 1-.4b	3. és 4. fokozat	1. és 2. fokozat	1. fokozat4	3. és 4. osztály
Általános
Aszténia	56	4	49	5
Láz	29	1	13	1
Kopffájás	19	<1	8	<1
Hidegrázás	16	0	5	0	0
Infúziós reakciód	15	3	2	0
Infekció	13	1	9	1
Gastrointestinalis
Nausea	49	2	37	2
Emesis	29	2	23	4
Diarrhea	19	2	13	1
Dyspepsia	14	0	9	1
Aanyagcsere és táplálkozás
Fogyás	84	11	72	7
Dehidráció	25	6	19	8
Növekedett alanin-transzaminázé	43	2	21	1
Növekedett aszpartát transzamináz	38	1	24	1
Elnövekedett alkalikus foszfatáz	33	<1	24	0
Légúti
Gégegyulladás	26	3	19	4
Dermatológiai
Acneiform Rashf	87	17	10	1
Sugárzás okozta bőrgyulladás	86	23	90	18
Reakció az alkalmazás helyén	18	0	12	1
Pruritus	16	0	4	0
aAz ERBITUX kombinációs ágban a betegek ≥10%-ánál előforduló mellékhatások, és nagyobb gyakorisággal (≥5%), mint a csak sugárkezeléssel kezelt ágban. bA mellékhatásokat az NCI CTC 2.0 verziója alapján osztályozták. cAz infúziós reakcióként is jelentett eseteket tartalmazza. dInfúziós reakciónak minősül minden olyan esemény, amelyet a klinikai vizsgálat során bármikor “allergiás reakcióként” vagy “anafilaktoid reakcióként” írtak le, vagy az adagolás első napján bekövetkezett minden olyan esemény, amelyet “allergiás reakcióként”, “anafilaktoid reakcióként”, “lázként”, “hidegrázásként”, “hidegrázásként és lázként” vagy “nehézlégzésként” írtak le. eA laboratóriumi mérések, nem pedig a bejelentett mellékhatások alapján a vizsgált mintákkal rendelkező alanyok száma 205-206 között változott az ERBITUX sugárkezeléssel kombinált kar esetében; 209-210 között a csak sugárkezeléssel kombinált kar esetében. fAkneiform kiütés, amelyet “akne”, “kiütés”, “makulopapulózus kiütés”, “pustuláris kiütés”, “száraz bőr” vagy “hámló bőrgyulladás” néven leírt bármely eseményként definiáltak.

A késői sugárterápiás toxicitások (bármely fokozat) általános előfordulása magasabb volt a sugárterápiával kombináltan ERBITUX-ot kapó betegeknél, mint az önmagában alkalmazott sugárterápiánál. A következő helyeket érintették: nyálmirigyek (65% versus 56%), gége (52% versus 36%), bőr alatti szövet (49% versus 45%), nyálkahártya (48% versus 39%), nyelőcső (44% versus 35%), bőr (42% versus 33%). A 3. vagy 4. fokozatú késői sugárterápiás toxicitások előfordulása hasonló volt a csak sugárterápiás és az ERBITUX sugárkezeléssel kombinált csoportokban.

Platinaalapú terápiával és fluorouracillal kombinálva

A cetuximab készítmény biztonságosságát platinaalapú terápiával és fluorouracillal vagy csak platinaalapú terápiával és fluorouracillal kombinálva az EXTREME-ben értékelték. Az alábbiakban ismertetett adatok a cetuximabkészítménynek való kitettséget tükrözik 434, kiújuló lokoregionális betegségben vagy áttétes SCCHN-ben szenvedő betegnél. Mivel az ERBITUX körülbelül 22%-kal nagyobb expozíciót biztosít a cetuximab készítményhez képest, az alábbiakban közölt adatok alábecsülhetik az ERBITUX alkalmazásával ebben az indikációban várható mellékhatások előfordulását és súlyosságát; az ajánlott dózis tolerálhatóságát azonban az ERBITUX-szal végzett további vizsgálatok biztonsági adatai alátámasztják. A cetuximabot intravénásan 400 mg/m² dózisban adták be a kezdeti dózisban, majd heti 250 mg/m² dózisban. A betegek átlagosan 17 infúziót kaptak (1 és 89 között) .

A 3. táblázat az EXTREME-ben tapasztalt mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát mutatja be.

3. táblázat: Kiválasztott mellékhatások a recidiváló lokoregionális betegségben vagy metasztatikus SCCHN-ben szenvedő betegek ≥10%-ánál (EXTREME)a

Mellékhatás	Cetuximab platinával-alapú terápia és fluorouracil (n=219)		Platina alapú terápia és fluorouracil önmagában (n=215)
	1-4. fokozat	3. és 4. fokozat	1. és 4. fokozat	1. és 4. fokozat	1. és 4. fokozat4	3. és 4. fokozat
Szem
Kötőhártya-gyulladás	10	0	0	0
Gastrointestinalis
Nausea	54	4	47	4
Hasmenés	26	5	16	1
Általános és adminisztrációs oldal
Pyrexia	22	0	13	1
Infúziós reakcióc	10	2	<1	0
Fertőzések
Infekciód	44	11	27	8
Aanyagcsere és táplálkozás
Anorexia	25	5	14	1
Hypokalcémia	12	4	5	1
Hypokalémia	12	7	7	7	5
Hypomagnezémia	11	5	5	1
Dermatológiai
Acneiform Rashe	70	9	2	0
Rash	28	5	2	0
Acne	22	2	0	0
Dermatitis Acneiform	15	2	0	0
Száraz bőr	14	0	<1	0
0
Alopecia	12	0	7	0
aA cetuximab kombinációs ágban a betegek ≥10%-ánál előforduló mellékhatások, és nagyobb gyakorisággal (≥5%), mint a platinás-alapú terápiával és fluorouracillal összehasonlítva. bA mellékhatásokat az NCI CTC 2.0 verziója alapján osztályozták. cInfúziós reakciót az “anafilaxiás reakció”, “túlérzékenység”, “láz és/vagy hidegrázás”, “dyspnoe” vagy “pyrexia” formájában definiálták az adagolás első napján. dA fertőzés nem tartalmazza a szepszissel kapcsolatos eseményeket, amelyek külön kerülnek bemutatásra. eAkneiform kiütés, amelyet “akne”, “dermatitis acneiform”, “száraz bőr”, “hámló kiütés”, “kiütés”, “bőrkiütés”, “bőrkiütés erythemás”, “bőrkiütés makuláris”, “bőrkiütés papuláris” vagy “bőrkiütés pustuláris” néven definiáltak. Kémoterápia = ciszplatin és fluorouracil vagy karboplatin és fluorouracil

A szívbetegségek tekintetében az EXTREME mindkét kezelési ágában a betegek körülbelül 9%-ánál fordult elő szívesemény. Ezen események többsége azoknál a betegeknél fordult elő, akik ciszplatint és fluorouracilt kaptak cetuximabbal vagy anélkül. A cetuximabbal ciszplatint és fluorouracilt, illetve cetuximab nélkül kapó betegek 11%-ánál, illetve 12%-ánál, valamint a cetuximabbal karboplatint és fluorouracilt, illetve cetuximab nélkül kapó betegek 6%-ánál, illetve 4%-ánál figyeltek meg szívműködési zavarokat. A kardiovaszkuláris események előfordulása mindkét ágban magasabb volt a ciszplatint és fluorouracilt tartalmazó alcsoportban. Kardiovaszkuláris eseményekre vagy hirtelen halálra visszavezethető halálesetet a cetuximabot platinaalapú terápiával és fluorouracillal kombinált karban a betegek 3%-ánál, míg a csak platinaalapú terápiát és fluorouracilt tartalmazó karban a betegek 2%-ánál jelentettek.

K-Ras vad típusú, EGFR-expresszáló, metasztatikus vastagbélrák (mCRC)

FOLFIRI-vel kombinálva

A CRYSTAL-ban értékelték a cetuximab készítmény biztonságosságát FOLFIRI-vel kombinálva vagy csak FOLFIRI-vel kombinálva. Az alábbiakban ismertetett adatok 667 K-Ras vad típusú, EGFR-expresszáló, mCRC-ben szenvedő, K-Ras vad típusú, EGFR-expresszáló beteg cetuximabkészítménnyel való expozícióját tükrözik. Az ERBITUX körülbelül 22%-kal nagyobb expozíciót biztosít ehhez a készítményhez képest; a CRYSTAL-ből származó biztonságossági adatok azonban a mellékhatások előfordulása és súlyossága tekintetében megegyeznek az ERBITUX esetében ebben az indikációban tapasztaltakkal. A cetuximabot intravénásan adták be 400 mg/m² kezdő adagban, majd heti 250 mg/m² adagban. A betegek átlagosan 24 infúziót kaptak (1 és 224 között) .

A súlyos mellékhatások közé tartozott a tüdőembólia, amelyet a FOLFIRI-vel együtt cetuximabbal kezelt betegek 4,4%-ánál jelentettek, szemben a csak FOLFIRI-val kezelt betegek 3,4%-ával.

A 4. táblázat a CRYSTAL-ban tapasztalt mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát tartalmazza.

4. táblázat: Kiválasztott mellékhatások a K-Ras vad típusú és EGFR-expresszáló betegek ≥10%-ánál, Metasztatikus vastagbélrák (CRYSTAL)a

Mellékhatás	Cetuximab FOLFIRI-vel (n=317)		FOLFIRI egyedül (n=350)
	Grades 1-4b	3. és 4. fokozat	1. és 2. fokozat	1. fokozat4	3. és 4. fokozat
Hematológiai
Neutropenia	49	31	42	24
Szem
Konjunktivitis	18	<1	3	0
Gastrointestinalis
Diarrhoea	66	16	60	10
Stomatitis	31	31	3	19	1
Dyspepsia	16	0	9	0
Általános és… Administration Site
Pyrexia	26	1	14	1
Fogyás csökkent	15	1	9	1
Infúziós reakcióc	14	2	<1	0
Fertőzések
Paronychia	20	4	<1	0
Metabolizmus és… Táplálkozás
Anorexia	30	3	23	2
Dermatológiai
Akné-mint Rashd	86	18	13	<1
Rash	44	9	4	0
Pattanásos bőrgyulladás	26	5	<1	0
Száraz bőr	22	0	4	0
Akne	14	2	2	0	0
Pruritus	14	0	3	0
Palmar-plantáris erythrodysesthesia szindróma	19	4	4	<1
Bőrrepedések	19	2	1	1	0
aA cetuximab kombinációs ágban a betegek ≥10%-ánál előforduló mellékhatások, és nagyobb gyakorisággal (≥5%), mint a csak FOLFIRI-t tartalmazó ágban. bA mellékhatásokat az NCI CTC 2.0 verziója alapján osztályozták. cInfúziós reakciónak minősült minden olyan esemény, amely megfelel az allergia/anafilaxia orvosi fogalmának a klinikai vizsgálat során bármikor, vagy az adagolás első napján bekövetkezett esemény, amely megfelel a nehézlégzés és a láz orvosi fogalmának, vagy a következő események által: “akut szívinfarktus”, “angina pectoris”, “angioödéma”, “autonóm roham”, “vérnyomás rendellenes”, “vérnyomás csökkent”, “vérnyomás emelkedett”, “szívelégtelenség”, “kardiopulmonális elégtelenség”, “kardiovaszkuláris elégtelenség”, “clonus”, “görcs”, “coronaria no-reflow jelenség”, “epilepszia”, “magas vérnyomás”, “hipertóniás krízis”, “hipertóniás vészhelyzet”, “hipotenzió”, “infúzióval kapcsolatos reakció”, “eszméletvesztés”, “szívinfarktus”, “myocardialis ischaemia”, “prinzmetális angina”, “sokk”, “hirtelen halál”, “szinkópa” vagy “szisztolés hipertónia”. dAz alábbi események által meghatározott akné-szerű kiütés: “akne”, “acne pustularis”, “pillangós kiütés”, “dermatitis acneiform”, “gyógyszeres kiütés eozinofíliával és szisztémás tünetekkel”, “száraz bőr”, “erythema”, “hámló kiütés”, “folliculitis”, “genitális kiütés”, “mucocutan kiütés”, “pruritus”, “kiütés”, “kiütés”, “bőrkiütés erythemás”, “kiütés follikuláris”, “kiütés generalizált”, “kiütés makuláris”, “kiütés makulopapuláris”, “kiütés makulovesikuláris”, “kiütés morbilliform”, “kiütés papuláris”, “kiütés papulosquamous”, “kiütés pruritikus”, “kiütés pustuláris”, “kiütés rubelliform”, “kiütés scarlatiniform”, “kiütés hólyagos”, “bőrhámlás”, “bőr hiperpigmentáció”, “bőrplakk”, “telangiektázia” vagy “xerózis”.

Monoterápiaként

A CA225-025 vizsgálatban az ERBITUX és a legjobb támogató kezelés (BSC) vagy csak a BSC biztonságosságát értékelték. Az alábbiakban ismertetett adatok 242, K-Ras vad típusú, EGFR-expresszáló, metasztatikus vastagbélrákban (mCRC) szenvedő beteg ERBITUX-expozícióját tükrözik. Az ERBITUX-ot intravénásan adták be az ajánlott dózisban (400 mg/m² kezdő adag, majd heti 250 mg/m²). A betegek átlagosan 17 infúziót kaptak (1 és 51 között) .

Az 5. táblázat a CA225-025 vizsgálatban tapasztalt mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát mutatja be.

5. táblázat: Kiválasztott mellékhatások a K-Ras vad típusú, EGFR-expresszáló betegek ≥10%-ánál, ERBITUX monoterápiával kezelt, áttétes vastagbélrákos betegekben (CA225-ös vizsgálat).025)a

.

Mellékhatás	ERBITUX BSC-vel (n=118)		BSC önmagában (n=124)
	Grádok 1-4b	3. és 4. évfolyam	1. évfolyam4	3. és 4. fokozat
Dermatológiai
kiütés/elváltozás	95	16	21	1
száraz bőr	57	0	15	0
Pruritus	47	2	11	0
Más…Bőrgyógyászat	35	0	7	2
Körömelváltozások	31	0	4	0
Általános
Fáradtság	91	31	79	29
Láz	25	3	16	0
Infúziós reakciókc	18	3	0	0
Rigor, Hidegrázás	16	1	3	0
Fájdalom
Fájdalom-Egyéb	59	18	37	10
Fejfájás	38	2	11	0
Csontfájdalom	15	4	8	2
Légzés
Dyspnoe	49	16	44	13
Köhögés	30	2	19	2
Gasztrointesztinális
Nausea	64	6	50	6
Székrekedés	53	3	38	3
Diarrhoea	42	2	23	2
Hányás	40	5	26	5
Stomatitis	32	1	10	0
Más	22	12	16	5
Dehidráció	13	5	3	0
Szájszárazság	12	0	6	0
Ízérzet Zavar	10	0	5	0
Infekció
Infekció neutropenia nélkül	38	11	19	5
Muszkuloszkeletális
Artralgia	14	3	6	0
Neurológiai
Neuropathia-szenzoros	45	1	38	2
Inszomnia	27	0	13	0
Konfúzió	18	6	10	2
Anxiety	14	1	5	1
depresszió	14	0	5	0
aAz ERBITUX BSC-vel kombinált karban a betegek ≥10%-ánál előforduló mellékhatások, és nagyobb gyakorisággal (≥5%), mint a csak BSC-vel kombinált karban. bA mellékhatásokat az NCI CTC 2.0 verziója alapján osztályozták. cInfúziós reakciónak minősült minden olyan esemény (hidegrázás, merevség, nehézlégzés, tachycardia, bronchospasmus, mellkasi szorító érzés, duzzanat, csalánkiütés, hipotenzió, bőrpír, kiütés, magas vérnyomás, hányinger, angioödéma, fájdalom, izzadás, remegés, reszketés, gyógyszerláz vagy egyéb túlérzékenységi reakció), amelyet a vizsgálóorvos az infúzióval összefüggésben regisztrált.

Irinotecannal kombinálva

A CP02-9923 és a BOND vizsgálatban az ERBITUX-ot az ajánlott dózisban irinotecannal kombinálva adták 354 EGFR-expresszáló, recidiváló mCRC-ben szenvedő betegnek.

A leggyakoribb mellékhatások az akneiform kiütés (88%), asztenia/ rossz közérzet (73%), hasmenés (72%) és hányinger (55%) voltak. A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatások közé tartozott a hasmenés (22%), a leukopénia (17%), az aszténia/ rossz közérzet (16%) és az akneiform kiütés (14%).

Immunogenitás

Mint minden terápiás fehérje esetében, fennáll az immunogenitás lehetősége. Az antitestképződés kimutatása nagymértékben függ a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától. Ezenkívül az antitest (beleértve a neutralizáló antitestet is) pozitivitás megfigyelt előfordulását egy vizsgálatban számos tényező befolyásolhatja, beleértve a vizsgálat módszertanát, a minta kezelését, a mintavétel időzítését, a kísérő gyógyszereket és az alapbetegséget. Ezen okok miatt félrevezető lehet a cetuximab elleni antitestek előfordulási gyakoriságának összehasonlítása az alábbi vizsgálatokban a cetuximab elleni antitestek előfordulási gyakoriságával más vizsgálatokban vagy más termékekkel szemben.

A cetuximab elleni antitestek előfordulási gyakoriságának jellemzésére ELISA módszert alkalmaztak. A cetuximab-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága 105 betegnél (az I4E-MC-JXBA, I4E-MC-JXBB és I4E-MC-JXBD vizsgálatokból), akiknél legalább egy, az alapkezelést követő vérvétel (≥4 héttel az első ERBITUX-kezelés után) <5% volt.

Marketing utáni tapasztalatok

A következő mellékhatásokat azonosították az ERBITUX engedélyezés utáni alkalmazása során. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az okozati összefüggést a gyógyszer-expozícióval.

• Neurológiai: Aseptikus meningitis
• Gastrointestinalis:
• Bőrgyógyászati: Nyálkahártya-gyulladás
• Bőrgyógyászati: Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, életveszélyes és halálos kimenetelű bullous mucocutan betegség

Az Erbitux (cetuximab)

teljes FDA felírási tájékoztatója olvasható.