(6.1. verzió; utolsó frissítés: 2021. január 22.)

Az alábbi információk felhasználásával kapcsolatban Beth Shaz, MD; Cindy Dunbar, MD; Chris Hillyer, MD; Parameswaran Hari, MD; Terry Gernsheimer, MD; Richard Davey, MD; és Evan Bloch.

Megjegyzés: Kérjük, olvassa el az ASH jogi nyilatkozatát.

Milyen bizonyíték van arra, hogy a lábadozó plazma előnyös lehet a COVID-19 esetében?

A korábban fertőzött egyénekből gyűjtött lábadozó plazma (CP) használata a passzív antitestek átadására az emberek védelme vagy kezelése érdekében közel 100 éves múltra tekint vissza. A korábbi MERS- és SARS-koronavírus-megbetegedések során végzett kis esetsorozatok eredményei azt sugallták, hogy a CP biztonságos és klinikai előnyökkel járhat, beleértve a vírus gyorsabb kiürülését, különösen, ha a betegség korai szakaszában adják be1. A COVID-19 betegségből felépülő betegek túlnyomó többségénél a fertőzést követően 2-3 héttel különböző SARS-CoV-2 fehérjék ellen keringő antitestek alakulnak ki, amelyek ELISA vagy más mennyiségi vizsgálatokkal kimutathatók, és gyakran korrelálnak a semlegesítő antitestek jelenlétével. A főemlősökön végzett vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy az immunitás védelmet nyújt, mivel az állatok hetekkel vagy hónapokkal később kísérletileg nem fertőződhettek újra SARS-CoV-2 vírussal, a betegeknél a fertőzést követően kimutatták a semlegesítő antitestek termelésére képes memória B-sejteket, és a gyógyult betegeknél nagyon ritkán fordul elő ismétlődő COVID-19.

Már több tanulmány is beszámolt a COVID-19-rekonvaleszcens plazma (CCP) alkalmazásáról a COVID-19 betegek kezelésére, váratlan vagy súlyos mellékhatások nélkül (lásd alább). A korai vizsgálatok közül sok megfigyeléses és nem randomizált volt, súlyos vagy kritikus betegségben szenvedő betegeken, amit bonyolított a további kezelési beavatkozások időbeli alakulása, mint például a szteroidok, vírusellenes és egyéb gyógyszerek; a betegek heterogenitása; és az infundált egységek semlegesítő antitesttartalmának részletes elemzésének hiánya. Több mint 100 ezren vettek részt a Mayo Clinic által koordinált, az amerikai FDA által támogatott kiterjesztett hozzáférési programban. Bár sok beteg klinikai állapota javult, a CCP konkrét szerepe nem volt egyértelmű, mivel más terápiákkal, többek között vírusellenes szerekkel és/vagy kortikoszteroidokkal kezelték őket. E betegek egy részhalmazának (n=3082) retrospektív vizsgálatában, amelyben rendelkezésre álltak adatok a beadott CCP-ben lévő semlegesítő antitestek titeréről, a kórházban ápolt, de nem szellőztetett betegek relatív halálozási kockázata alacsonyabb volt a magas titerű CCP-ben részesülő, de nem szellőztetett betegek esetében az alacsony titerű CCP-vel szemben.2

A világszerte végzett randomizált, kontrollált vizsgálatokból (RCT) egyre több az adat, amelyek különböznek a célcsoport, a betegség súlyossága, a kimeneti mérések, valamint a donorok és recipiensek antitest-státusának és titerének jellemzése tekintetében. A korai vizsgálatok közül több nem bizonyította a szignifikanciát (pl. Kína, Hollandia, Spanyolország), részben azért, mert nem tudták elérni a felvételi célokat. Számos vizsgálat súlyosan beteg, kórházban fekvő betegekre összpontosított, annak ellenére, hogy a következetes eredmények és elméleti megfontolások a CCP korai, a tünetek megjelenéséhez képest korai beadását támogatják. Egy argentin RCT nem mutatta ki a CCP előnyeit a súlyosan beteg betegeknél, egy indiai RCT pedig nem talált szignifikáns különbséget a kimenetelben a COVID-193,4 közepesen beteg betegeknél. Az indiai CCP-donorok nagy hányada azonban alacsony antitesttel rendelkezett vagy nem rendelkezett antitestekkel. Egy másik argentin vizsgálatban enyhe COVID-19-ben szenvedő idős betegeket vontak be a tünetek megjelenését követő 3 napon belül, és csak magas titerű CCP-t adtak nekik, és arról számoltak be, hogy a CCP-karban a súlyos légzőszervi megbetegedés kevésbé súlyosbodott5. Az NIH jelenlegi kezelési irányelvei nem javasolják a CCP alkalmazását.

Milyen lehetséges kockázatai vannak a COVID-19 kezelésére szolgáló lábadozó plazmának?

Az Egyesült Államokban több mint 100 000 ember kapott CCP-t, és világszerte sokkal több: az Egyesült Államokban 20 000 olyan betegről tettek közzé biztonsági adatokat, akik a kiterjesztett hozzáférési programon keresztül kaptak CCP-t.6 A megfigyelések szerint a lábadozó plazma a nem immunizált plazmához hasonló kockázatot jelent. A súlyos nemkívánatos események előfordulása kevesebb mint 1% volt, amelyek többsége nem volt összefüggésben a CCP-vel. A plazmatranszfúzió ismert általános kockázatai közé tartoznak az allergiás reakciók, a transzfúzióval összefüggő keringési túlterhelés (TACO) és a transzfúzióval összefüggő akut tüdőkárosodás (TRALI). A CCP-vel kapcsolatban a bevetés előtt további konkrét aggályok merültek fel, beleértve az immunmediált szövetkárosodás súlyosbodását az antitest-függő fokozódás (ADE) révén, az endogén immunitás tompulását és a SARS-CoV-2 transzfúziós átvitelét. Ezeket a konkrét eseményeket nem mutatták ki a CCP-vel kapcsolatban.

Milyen mechanizmusok léteznek a szolgáltatók számára, hogy hozzáférjenek a COVID-19 lábadozó plazma terápiás klinikai vizsgálatokhoz vagy más mechanizmusokhoz, hogy ezt a kezelést eljuttassák a betegekhez? Mi az a sürgősségi felhasználási engedély?

2020. augusztus 23-án az amerikai FDA megadta a CCP sürgősségi felhasználási engedélyét (EUA) a COVID-19 kórházi kezelésben részesülő személyek esetében. Az EUA megfogalmazása a kórházi lefolyás korai szakaszában történő kezelést és a specifikus vírusellenes Ig-vizsgálattal és titerküszöb-kritériumokkal mért “magas titerű” CCP-egységek alkalmazását javasolja. Azok a CCP-egységek (beleértve az EUA előtt gyűjtötteket is), amelyek nem estek át ilyen vizsgálaton, vagy nem felelnek meg a titerküszöbnek, “alacsony titerűnek” minősülnek, de a kezelőorvos megítélése szerint az EUA alapján továbbra is adhatók, legalább 2021. február 28-ig.

Ezenkívül folytatódnak a folyamatban lévő klinikai vizsgálatok, beleértve az EUA hatálya alá nem tartozó indikációkat is. Ezek közé tartoznak a nagy kockázatú expozíciót követő profilaxisra, a kórházi kezelést megelőző korai kezelésre és a kifejezetten gyermekbetegeken végzett vizsgálatok. Bármely passzív antitestterápia – beleértve a CCP-t, a hiperimmunglobulint és a monoklonális antitesteket – korai alkalmazása a nem kórházi kezelésben részesülő betegeknél ésszerű, tekintettel a vírusszaporodás és a szövetkárosodás mérséklésének lehetőségére, és ezáltal a súlyos betegség progressziójának megelőzésére. Mivel sok beteg magától javul, a CCP előnyének kimutatásához nagyszámú alanyra lesz szükség. Eddig az ilyen RCT-khez való csatlakozás komoly kihívást jelentett.

Hogyan gyűjtik a lábadozó plazmát?

A CCP-t lábadozó betegektől (pl. leendő donoroktól) szerzik be, akik vérközpontokban vagy más gyűjtőközpontokban adományoznak, ezek a vérgyűjtő szervezetek ezután megvizsgálják a plazmát SARS-CoV-2 antitestszintre és standard fertőző betegség markerekre, mielőtt a plazmát klinikai felhasználásra kiadják. Egyes központok a SARS-CoV-2 antitestszintek szűrésének elérhetőségével ösztönzik a donorokat. A plazmaferezis kívánatos eszköz a nagy mennyiségű plazma gyűjtésére. A különböző SARS-CoV-2 fehérjékkel szemben reagáló antitestek szintjét mérő klinikai tesztek széles körben elérhetők, és – bár nem tökéletesen – korrelálhatnak a semlegesítő antitestek titerével, és így felhasználhatók a CCP-egységek hatékonyságának előrejelzésére, bár az erre a kapcsolatra vonatkozó adatok még nem állnak rendelkezésre. Az eredmények értékelésénél fontos figyelembe venni a vizsgálati platformot, valamint a specificitást (pl. a spike fehérjével vagy a nukleokapsziddal való reakció) és az antitest osztályát (IgG vagy teljes antitest), mivel a rendelkezésre álló kereskedelmi szerológiai vizsgálatok esetében jelentős eltérésekről számoltak be a semlegesítő antitest aktivitással való korreláció tekintetében.

Hogyan jelentkeznek a gyógyult személyek önkéntes gyógyuló plazma adományozására?

A potenciális donoroknak dokumentált SARS-CoV-2 fertőzéssel kell rendelkezniük (vagy orrgarati kenet pozitivitás vagy szerológiai pozitivitás), legalább 14 napig tünetmentesnek kell lenniük, és meg kell felelniük a szokásos véradói alkalmassági követelményeknek. Jelenleg azok a személyek, akiket saját COVID-19 betegségük miatt CP-vel kezeltek, három hónapig nem adhatnak vérkészítményeket, beleértve a lábadozó plazmát is. Azok a személyek, akik COVID-19 vakcinát kaptak, nem jogosultak CCP-t adni (lásd itt és itt). A véradás akár hetente is történhet néhány hónapig, mielőtt az antitesttiterek csökkenni kezdenének. Az engedélyezett adományozási gyakoriság vérközpontonként változik. Az alábbiakban felsorolunk néhány webhelyet, ahová potenciális donorokat lehet ajánlani:

• AABB: Információk a lábadozói plazma adományozásáról és egy funkció, amely segít a potenciális donoroknak megtalálni az AABB által akkreditált donorhelyeket. A donorok ezután kapcsolatba lépnek ezekkel a központokkal a jogosultsággal kapcsolatos további információkért.
• FDA Donate COVID-19 Plasma: Felsorolja a transzfúzióra vagy hiperimmun globulin előállítására szánt lábadozói plazma adományozásának helyeit.
• National COVID-19 Convalescent Plasma Project

Milyen más passzív immunitás terápiák állnak rendelkezésre vagy vannak fejlesztés alatt a COVID-19 esetében?

A COVID-19 esetében egyre több célzott vagy tisztított passzív antitest terápia válik elérhetővé, beleértve a hiperimmun globulint (amely akár tízszeresére koncentrálja a semlegesítő antitest aktivitást) és a monoklonális antitesteket. 2020 novemberében két mesterséges monoklonális SARS-CoV-2 semlegesítő antitest-készítmény kapott uniós engedélyt az Egyesült Államokban az enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19 kezelésére olyan betegeknél, akiknél nagy a kockázata annak, hogy súlyos betegséggé fejlődnek, a korai fázisú klinikai vizsgálatok időközi elemzései7 (és nem publikált adatok) alapján, amelyek az antitestkezelés hatására csökkent vírusürítésről, tünetekről és kórházi kezelésekről számoltak be. Az egyik készítmény, a bamlanivimab egyetlen antitestből áll, a másik készítmény pedig két antitest, a casirivimab és az imdevimab kombinációja, amelyek mindegyike a SARS-CoV2 tüskefehérje ellen irányul. A kórházi betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokat azonban felfüggesztették vagy leállították biztonsági események és/vagy a hatékonyság hiánya miatt az időközi elemzések alapján mindkét antitestkészítmény esetében. További klinikai vizsgálatok folynak ezekkel és más tisztított vagy mesterséges antitestterápiákkal, amelyek többsége a nagyon magas kockázatú, expozíciónak kitett, de még nem PCR-pozitív egyének, vagy a magas kockázatú betegek kezelésére összpontosít, akik a megerősített fertőzést követően korán megbetegedtek, olyan beállítások, amelyek nagyobb valószínűséggel előnyösek bármely passzív antitestterápia számára.

A NIH COVID-19 kezelési irányelvek bizottsága megállapította, hogy nincs elegendő adat ahhoz, hogy a monoklonális antitestek alkalmazását az enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19-ben szenvedő járóbetegek kezelésére ajánlják vagy ellenezzék. Azt is jelezték, hogy a gyógyszer nem alkalmazható kórházi betegeknél klinikai vizsgálaton kívül. Tekintettel az elosztásra és az intravénás antitestek SARS-CoV-2-vel fertőzött járóbetegeknél történő beadásának nehézségeire, ezeket a gyógyszereket az EUA ellenére sem alkalmazzák széles körben, még a diagnózis vagy az első tünetek megjelenésekor nagyon magas kockázatú betegeknél sem. Az immunhiányos betegek, akik kevésbé valószínű, hogy védőoltással védettek, és akiknél nagyobb a súlyos betegség progressziójának kockázata, elméletileg a passzív antitestterápiák vagy a CCP korai beadásának célcsoportját jelentenék.

1. Casadevall A, Pirofski L. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest, 10.1172/JCI138003.
2. Convalescent plasma antibody levels and the risk of death from COVID-19, New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2031893.
3. Agarwal A, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID trial), Brit Med J, 2020 371:m3939 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3939.
4. Simonovich VA et al. A randomized trial of convalescent plasma in severe COVID-19 pneumonia. New Eng J Med, 2020. 10.1056/NEJMoa2031304.
5. Libster R, et al. Early high titer plasma therapy to prevent severe COVID-19 in older adults. New Eng J Med, 2021. 10.1056/NEJMoa2033700.
6. Joyner MJ, et al. A COVID-19 lábadozó plazma korai biztonsági mutatói 5000 betegnél. J Clin Invest, 10.1172/JCI140200.
7. Chen és mtsi. SARS-CoV-2 neutralizáló antitest LY-CoV555 ambuláns betegeknél Covid-19. N Engl J Med, 2020: 10.1056/NEJMoa2029849.

További információkért lásd:

• FDA: Három lehetőség a lábadozói plazma beadására a sürgősségi felhasználási engedély alapján, valamint 90 napos végrehajtási mérlegelési jogkör a már begyűjtött plazma felhasználására, amely egyébként nem felelne meg az EUA
• A harc bennünk van: A túlélők összekapcsolása az engedélyezett vér- és plazmadonor központokkal
• A lábadozó plazma és a további antitestterápiás erőfeszítések összefoglalása világszerte
• ASH webinárium a lábadozó plazma felhasználásáról a COVID-19 során

Minden COVID-19 GYIK megtekintése