Marissa Larochelle, MD által 2020. október 22-én.

A citomegalovírus (CMV) retinitis egy szerzett immunhiányos szindrómához (AIDS) kapcsolódó opportunista fertőzés, amely vaksághoz vezethet. A CMV retinitis az antiretrovirális terápia megjelenése előtt nagyobb gyakorisággal fordult elő, de azóta a fejlett országokban csökkenő tendenciát mutat, bár a fejlődő országokban még mindig gyakori állapot. Ez egy olyan vírusos retinitis, amely az AIDS-en kívül más okból immunszupprimált betegeknél is előfordulhat.

Kórkép

A citomegalovírus (CMV) retinitis fontos szemészeti AIDS-szel összefüggő betegség. Ez egy teljes vastagságú retinafertőzés, amely nekrózishoz, retinatörésekhez és -leválásokhoz vezethet.

Etiológia

A CMV retinitist a citomegalovírus, a herpeszvírusok családjába tartozó kettős szálú DNS-vírus okozza. Gyakran társul a HIV/AIDS-hez, és az AIDS-járvány előtt rendkívül ritka volt. A kemoterápia okozta súlyos immunszuppresszióval és immunmodulátorokat igénylő autoimmun állapotokkal is összefügg.

Kockázati tényezők

Kockázati tényezők közé tartozik a HIV, az 50-nél kisebb CD4-szám vagy a súlyos szisztémás immunszuppresszió. A legújabb jelentések azt is kimutatták, hogy a helyi szemi immunszuppresszió a CMV retinitis kockázati tényezője lehet. Olyan esetekről is beszámoltak, amikor a CMV retinitis immunszuppresszió hiányában fordult elő.

Általános patológia

A fertőzött sejtek patognomonikus citomegális zárványokat mutatnak nagy eozinofil intracelluláris testekkel. Elektronmikroszkópiával kimutathatók a fertőzött sejteken belül a jellegzetes vírusrészecskék. A szövettani vizsgálat teljes vastagságú retina nekrózist mutat, amelyet végül atrófiás hegszövet, koagulatív vasculitis és choroiditis vált fel.

Patofiziológia

A CMV hematogén módon éri el a retinát, és megfertőzi az érendothelt, amely aztán átterjed a retinasejtekre. A CD4 sejtek károsodott működése lehetővé teszi a CMV kontrollálatlan szaporodását.

Primer prevenció

A CMV retinitis incidenciája és prevalenciája a HAART megjelenése óta csökkent. Az incidencia 55-99%-kal csökkent, a progresszió esélye pedig 50%-kal csökkent a HAART hatására. A túlélés 0,65 évről több mint 1 évre javult.

Az 50 sejt/mm3 alatti CD4-számú betegeket legalább 3 havonta meg kell vizsgálni a CMV retinitis szűrése céljából, mivel az aktív retinitis általában tünetmentes.

Diagnózis

A diagnózis nagyrészt klinikai, a klasszikus retinális leletek és egy immunszuppresszív állapot, például a HIV alapján; azonban az üvegtest vagy a vizenyő polimeráz láncreakció (PCR) elemzése tovább erősítheti a diagnózist. Az akut retinalis nekrózistól/ARN-től való megkülönböztetés létfontosságú, mivel a kezelés eltérő.

A citomegalovírusos retinitis és az akut retinalis nekrózis összehasonlítása

História

A betegek csökkent látásélességgel és floaterekkel jelentkeznek. Egyeseknél villogó fények (fotopsziák) vagy vakfoltok (szkotomák) jelentkezhetnek. Egy vizsgálat szerint 54%-uk tünetmentes.

Fizikai vizsgálat

A fizikai vizsgálat sárgásfehér retinális elváltozásokat mutat, amelyek gyakran a periférián kezdődnek és centripetálisan követik az érpályát. Kezdődhet azonban a hátsó szegmentumban is. A klasszikus lelet a retina fehéres, szemcsés megjelenésű retinavérzései. Minden egyes elváltozásnak a határainál van a legnagyobb aktivitása. Az üvegtesti gyulladás jelei minimálisak lehetnek, mivel a legtöbb beteg súlyosan immunszupprimált. A nagyon korai CMV vattás foltokra hasonlíthat, de 750 µm-nél nagyobb elváltozások esetén CMV-re kell gondolni. Három tipikus mintázatot írtak le: szemcsés mintázat, fulmináns/vérzéses megjelenés vagy “fagyos ágú” angiitis.

Rhegmatogén retinaleválás a betegek körülbelül egyharmadánál fordul elő, ha a retina több mint 25%-a érintett. Az egyidejűleg jelentkező, csillagszerű keratikus csapadék jelenléte szintén CMV uveitisre utalhat.

Jelek

A CMV retinitis jelentkezhet: 1. Fulmináns – vérzéses nekrózis fehér/sárga felhős retinalis elváltozásokon. Ezek az érrendszer köré összpontosulhatnak. 2. Granuláris – gyakrabban található a retina perifériáján, kevés vagy semmilyen nekrózissal és vérzéssel. 3. Perivaszkuláris – A klasszikus “fagyott ágú” angiitis, amely a retinaereket körülvevő fehér elváltozásokat mutatja.

Tünetek

A legtöbb beteg tünetmentes, de előfordulhatnak úszók, villanások (fotopsziák), vakfoltok (szkotomák). Fájdalom és fotofóbia nem gyakori.

Klinikai diagnózis

A klinikai diagnózis a kórtörténet és a klasszikus retinális leletek alapján állítható fel.

Aktív(a) és gyógyult (b) CMV retinitis From Tripathy K, Mittal K, Venkatesh P, Bakhshi S, Chawla R. Treatment of unilateral zone I cytomegalovirus retinitis in acute lymphoblastic leukemia with oral valganciclovir and intravitreal ganciclovir. Oman J Ophthalmol 2017 ;10:250-2. Elérhető: http://www.ojoonline.org/text.asp?2017/10/3/250/215997

A CMV retinitis retinális zónái

• Zóna 1- 1 korongátmérő a discus körül és 2 korongátmérő a fovea körül: Közvetlenül látást veszélyeztető
• Zóna 2- Az 1. zónától elöl és a vortex vénaampullától hátul
• Zóna 3- A 2. zónától perifériásan

Diagnosztikai eljárások

A diagnosztikai eljárások közé tartozhat a CMV és más herpeszvírusok vizsgálatára szolgáló vizes vagy üvegtesti csap.

Laborvizsgálat

Ismeretlen retinitis esetén vizes vagy üvegtestcsapolás és PCR-vizsgálat végezhető CMV-re. A CMV elleni szerológiai antitestek nem bizonyultak hasznosnak a CMV retinitis diagnózisában– a pozitív CMV antitest titer tükrözi a korábbi expozíciót, de nem diagnosztizálja a retinitist specifikusan, és a negatív CMV antitest titer nem zárja ki teljesen a CMV retinitis esélyét, mivel az immunszupprimált betegeknél előfordulhat, hogy nem alakul ki megfelelő titer.

Differenciáldiagnózis

A korai CMV vattás foltokra hasonlíthat. Összetéveszthető a HIV retinopátiával, amely valójában gyakoribb a CMV retinitisnél. A HIV retinopátia a betegek 50-70%-ánál fordul elő, és intraretinalis vérzések, vattafoltok és mikroaneurysmák jellemzik. A vattafoltoktól nehezen megkülönböztethető kis elváltozások esetében sorozatvizsgálatokat kell végezni, amelyek a CMV-elváltozások megnagyobbodását mutatják. Az immunszupressziót spektrumként kell kezelni; egyes betegek immunszupresszívebbek, mint más egyének. Kisebb immunszuppresszió esetén a CMV retinitis akut retinalis nekrózis (ARN) szindrómaként jelentkezhet, de a CMV retinitishez hasonló krónikus lefolyást követ, ami téves diagnózist okozhat.

Kezelés

A kezelés nagyrészt gyógyszeres alapú, intravénás (IV), orális és intravitreális vírusellenes gyógyszerekkel. Az elülső kamrai gyulladás kezelésére topikális kortikoszteroidok alkalmazhatók. A kezelés a HIV-pozitív betegek esetében a HAART-tól is függ.

A betegeket nagy dózisú indukciós terápiával kell kezdeni, amelyet folyamatos fenntartó kezelés követ, amíg a CD4-szám nem emelkedik, a HAART terápiás hatású, és a CMV retinitis nem mutat progressziót.

Általános kezelés

A CMV retinitis terápiájára legalább 8 lehetőség van.

1. Orális valganciclovir
2. Intravénás ganciclovir
3. Intravénás foszkarnet
4. Intravénás cidofovir
5. Intraokuláris ganciclovir eszköz
6. . Intravitreális ganciklovir
7. Orális leflunomid
8. Orális letermovir

Myeloszuppresszió – A granulocita-monocita kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) egyidejű alkalmazása csökkentheti ezt a kockázatot. Trombocitopénia a betegek 5-10%-ánál fordul elő. Potenciálisan embriotoxikus (szoptatás abbahagyása).

Veseelégtelenség elektrolit-rendellenességekkel. Görcsrohamok fokozott kockázata. Vérszegénység.

A cidofovirt szedő betegek akár 50%-ánál szemhypotónia és elülső uveitis jelentkezhet. Vesefunkciózavar.

gyógyszeres terápia

Az első vonalbeli terápia általában az orális valganciklovir, amely a ganciklovir pro-gyógyszere. Az indukciós dózis naponta kétszer 900 mg 21 napon át, amelyet napi 900 mg-os fenntartó adag követ. A valganciclovir az orális ganciclovirhoz képest nagyobb biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik, és nem igényel intravénás beadást, így a betegek és az orvosok kedvence. A terápia költségei azonban magasak, és a betegek compliance-je problémát jelenthet, különösen a fejlődő országokban. Kerülendő, ha a hemoglobin <8gm%, az abszolút neutrofil sejtek száma 500 sejt/µl-nél kevesebb, a vérlemezkeszám pedig 25 000/µl-nél kevesebb.

IV ganciclovir adása naponta kétszer 5 mg/kg adagban két-három héten át indukciós terápiaként, majd ezt követően napi 5 mg/kg-os infúziók következnek. Ez meglehetősen nehézkes lehet a betegek számára.

A foszkarnetet két hétig naponta kétszer 90 mg/kg adagban adják, majd ezt követi a napi 90-120 mg/kg-os fenntartó terápia intravénás infúzióval.

A cidofovirnak hosszabb a felezési ideje, és az indukció során hetente adható, amit kéthetente kétheti fenntartó terápia követ. Az adag az indukció során heti 5 mg/kg, a fenntartó kezelés során pedig kéthetente 5 mg/kg. A cidofovir súlyos nefrotoxicitást okozhat, ezért általában sóoldatos hidratációval és nagy dózisú probenecidterápiával együtt adják.

A fenntartó terápiában az orális ganciclovir is szóba jöhet, de a regresszió és a társszem érintettsége gyakoribb.

Intravitreális ganciclovir, foscarnet vagy cidofovir jöhet szóba rövid távú kezelésre.

A terápia további lehetőségei az orális leflunomid és az orális letermovir. Ezeket a terápiákat sokkal ritkábban alkalmazzák, de hatásosnak bizonyultak olyan betegeknél, akiknél más gyógyszerek mellékhatásai jelentkeznek.

A közvetlenül látást veszélyeztető (a makulához vagy a látóideg fejéhez közeli) elváltozásokban szenvedő betegeknél a ganciclovir (2 mg/injekció) vagy a foszkarnet (2.4 mg vagy 1,2 mg /injekció) vagy fomvirzén 330 mikrogramm, vagy cidofovir 20mikrogramm egyidejű szisztémás kezelés mellett végezhető.

A CMV retinitis annál gyógyszerrezisztensebbé válhat, minél hosszabb ideig tart a kezelés. A rezisztenciát okozhatja a szerv- vagy vérképző őssejt transzplantációt követő immunszuppresszió, ahol kifejezetten ganciclovir és valganciclovir rezisztenciáról számoltak be.

Egészségügyi követés

A használt gyógyszertől függően teljes vérképre, kémiai vizsgálatokra és szemnyomás ellenőrzésre lesz szükség. Tágított szemvizsgálatot kezdetben legalább hetente, majd az indukciós terápia után 2 héttel, ezt követően havonta kell végezni, amíg a beteg CMV-ellenes kezelést kap. A szemfenéki felvételek hasznosak lehetnek a korai visszaesés felismerésében.

A betegeket megfelelő HIV-klinikán kell követni CD4-szám és vírusterhelés-vizsgálatokkal.

Sebészet

Az egyetlen kezdeti sebészeti kezelés az intravitreális intraokuláris ganciclovir eszközök intravitreális elhelyezése. Ezek viszonylag alacsony kockázati profillal rendelkeznek, és 6-8 hónapig tarthatnak. A társszem számára azonban nem nyújtanak védelmet. Ráadásul ezek az implantátumok nem könnyen hozzáférhetőek.

A retinitis szövődményei, köztük a rhegmatogén retinaleválások miatt is végezhető műtét.

Műtéti követés

A szilikonolaj szövődményei, különösen a szürkehályog és a glaukóma után kell nézni. Sok beteg egyszemű, és előfordulhat, hogy a szilikonolajat hosszú ideig kell hagyni.

Szövődmények

A CMV retinitis kezelésének legsúlyosabb szövődménye a fent felsoroltakon kívül a gyógyszerek miatt fellépő szövődmények közül az immunregenerációs uveitis (IRU). Mivel a CD4-szám a HAART hatására emelkedik, feltételezhető, hogy a CMV-antigénekre adott reakciók elülső vagy köztes uveitist okoznak. A cisztoid makulaödéma és az epiretinalis membránok szintén az IRU lehetséges szövődményei. A hátsó kapszuláris szürkehályog, a proliferatív vitreoretinopathia és a látóideg neovaszkularizáció szintén lehetséges szövődmények. A HAART-terápia CMV retinitist is leleplezhet olyan betegben, akinek nincs korábbi CMV-betegsége (leleplező CMV-immunregenerációs retinitis (IRR)), vagy az ismert CMV retinitis súlyosbodását okozhatja (paradox CMV-IRR).

A retina > 25%-át érintő CMV retinitis rhegmatogén retinaleválásokhoz vezethet a vékony, nekrotikus retina közelében bekövetkező törésekből. A perifériás elülső retinaelváltozások az üvegtest alapjának elülső tapadása miatt a retina leválásának fokozott kockázatával járnak.

Prognózis

A HAART megjelenése előtt a prognózis szinte egységesen halálos volt. Ma már sokkal jobb prognózist hordoz, de még a HAART és a CMV-ellenes terápia mellett is megnő a mortalitás a CMV retinitis diagnózisát követően.

A HIV-fertőzéssel, kortikoszteroidos immunszuppresszióval és egyéb kockázati tényezőkkel rendelkező vagy nem rendelkező betegek prognózisa hasonló vizuális kimenetelű. A legerősebb tényező, amely minden beteg esetében rosszabb látáskilátásokkal jár, a retina leválása.

Kiegészítő források

• Turbert D, Janigian RH. Cytomegalovírus retinitis. Amerikai Szemészeti Akadémia. EyeSmart® szemegészségügy. https://www.aao.org/eye-health/diseases/cytomegalovirus-retinitis-list. Hozzáférés: 2019. március 07.

1. Ho M, Invernizzi A, Zagora S, et al. Presenting Features, Treatment and Clinical Outcomes of Cytomegalovirus Retinitis: Non-HIV Patients Vs HIV Patients. OcularImmunology and Inflammation. 2019;29:535-542.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic retinal necrosis: cytomegalovirus necrotizáló retinitis associated with panretinal vasculopathy in non-HIV patients. Retina. 2013;33(9):1791–1799.
3. John, G.T., Manivannan, J., Chandy, S., Peter, S. és Jacob, C.K. Leflunomid terápia citomegalovírus betegség kezelésére veseallograftot kapóknál. Transplantation. 77:1460-1461, 2004.
4. Levi, M.E., Mandava, N., Chan, L.K., Weinberg, A. és Olson, J.L. A multidrog-rezisztens citomegalovírus retinitis kezelése szisztémásan adagolt leflunomiddal. Transpl. Infect. Dis. 8:38-43, 2006.
5. Dunn, J.H., et al. A multidrog-rezisztens citomegalovírus retinitis hosszú távú szuppressziója szisztémásan adagolt leflunomiddal. JAMA Ophthalmol. 131:958-960, 2013.
6. Rifkin, L.M., Minkus, C.L., Pursell, K., Jumroendarar- asame, C., and Goldstein, D.A. Utility of leflunomide in the treatment of drug resistant cytomegalovirus retinitis. Ocul. Immunol. Inflamm. 11:1-4, 2015.
7. Avery, R.K. Frissítés a ganciclovirrezisztens citomegalovírus-fertőzés kezelésében. Curr. Opin. Infect. Dis. 21:433-437, 2008.
8. Avery, R.K., et al. A leflunomid hasznossága a komplex citomegalovírus szindrómák kezelésében. Transplantation. 90:419-426, 2010.
9. Turner N, Strand A, Grewal DS, Cox G, Arif S, Baker AW, Maziarz EK, Saullo JH, Wolfe CR. A letermovir alkalmazása a gyógyszerrezisztens citomegalovírus retinitis mentőterápiájaként. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 26;63(3). pii: e02337-18. doi: 10.1128/AAC.02337-18. Print 2019 Mar. PubMed PMID: 30642941; PubMed Central PMCID: PMC6395918.
10. Jabs, D.A., et al. Cytomegalovírus rezisztencia a ganciclovirral szemben és a citomegalovírus retinitisben szenvedő betegek klinikai kimenetele. Am. J. Ophthalmol. 2003;135:26-34.
11. Jabs, D.A., Martin, B.K., Ricks, M.O., Forman, M.S., and Cytomegalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. A ganciclovir-rezisztencia kimutatása AIDS-ben és citomegalovírus retinitisben szenvedő betegeknél: a genotipikus módszerek korrelációja a vírus fenotípussal és a klinikai kimenetellel. J. Infect. Dis. 2006;193:1728-1737.
12. Jabs, D.A., Enger, C., Forman, M., and Dunn, J.P. Incidence of foscarnet resistance and cidofovir resistance in patients treated for cytomegalovirus retinitis. A Cyto- megalovírus retinitis és vírusrezisztencia tanulmányozó csoport. Antimicrob. Agents Chemother. 1998;42:2240-2244.
13. Jabs, D.A., Enger, C., Dunn, J.P., and Forman, M. Cyto- megalovirus retinitis and viral resistance: ganciclovir re- sistance. CMV Retinitis and Viral Resistance Study Group. J. Infect. Dis. 1998;177:770-773.
14. Myhre, H.-A., et al. Incidence and outcomes of ganciclovir-resistant cytomegalovirus infections in 1244 kidney transplant recipients. Transplantation.2011;92:217– 223.

1. Vertes D, Snyers B, DePotter. Cytomegalovírus retinitis alacsony dózisú intravitreális triamcinolon-acetont követően egy immunkompetens betegnél: figyelmeztetés az intravitreális kortikoszteroidok széles körű használatára. Int Ophthalmol 2010; 30 (5): 595-7.
2. Schneider EW, Elner SG, van Kuijk FJ, et al. Chronic Retinal Necrosis: Cytomegalovírus okozta nekrotizáló retinitis panretinalis vasculopathiával társuló nem HIV-fertőzött betegeknél. Retina 2013; 33 (9): 1791-9.
3. Print: Wills Eye Manual. Hatodik kiadás. 12.9. szakasz: Cytomegalovírus retinitis. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
4. Bázis és klinikai tudományok kurzus. 9. szakasz: Intraocularis gyulladás és Uveitis. Szemészeti érintettség az AIDS-ben. 2010: AAO.
5. Basic and Clinical Science Course. 12. szakasz: Retina és üvegtest. 2010: AAO.
6. Goldberg DE, et al. HIV-Associated Retinopathy in the HAART Era. Retina: The Journal of Retinal and Vitreous Diseases. 2005: 25;5. 634-49.
7. Jacobson MA. Az AIDS-szel összefüggő citomegalovírus retinitis patogenezise, klinikai manifesztációi és diagnózisa. In: UpToDate, Bartlett JG és Mitty J (szerk.), UpToDate, Waltham, MA. (Hozzáférés: 2015. május 16.).
8. Jacobson MA. Az AIDS-szel összefüggő citomegalovírus retinitis kezelése. In: UpToDate, Bartlett JG és Mitty J (szerk.), UpToDate, Waltham, MA. (Hozzáférés: 2015. május 16.).