TÁJÉKOZTATÓ

Június 2016

Kattintson ide a hivatkozásokkal kiegészített háttéranyag PDF formátumáért

ÖSSZEFOGLALÓ

Az agy szerkezetében bekövetkező változásokat mind a skizofrénia és a bipoláris zavar betegségfolyamata, mind az e betegségek kezelésére használt antipszichotikus gyógyszerek okozzák. A különböző antipszichotikus gyógyszerek eltérő hatást fejthetnek ki.

A skizofrénia és a bipoláris zavar kezelésére használt antipszichotikus gyógyszerek által okozott agyszerkezeti változások hasonló jellegűek a Parkinson-kór, az epilepszia és más agyi betegségek kezelésére használt gyógyszerek által okozott agyszerkezeti változásokhoz, és hiba ezeket úgy jellemezni, mint amelyek azt jelzik, hogy ezek a gyógyszerek veszélyesek. Számos, széles körben hasznosnak tartott gyógyszer éppen az általuk kezelt testrészre gyakorolt szerkezeti hatásuk miatt hatékony.

Az antipszichotikus gyógyszerek által okozott agyi elváltozások tanulmányozása azért is fontos, mert fényt deríthetnek e gyógyszerek működésére és/vagy előre jelezhetik a mellékhatások kockázatát. Az antipszichotikumok használatának előnyeit emellett a használatuk mellőzésének jelentős hatásainak összefüggésében kell vizsgálni, amelyek közé tartozik a korai halálozás és a letartóztatás, bebörtönzés, hajléktalanság, viktimizáció és erőszak, beleértve az öngyilkosság fokozott kockázata.

HÁTTÉR

Azoknak a megállapításoknak, hogy az antipszichotikus gyógyszerek strukturális agyi változásokat okoznak, nem kellene meglepniük minket. A skizofrénia és a bipoláris zavar köztudottan strukturális agyi változásokat okoz a betegség folyamatának részeként; ésszerűen elvárható, hogy a betegségeket hatékonyan kezelő gyógyszerek is ugyanezt tegyék.

Az antipszichotikus gyógyszerek egyes ellenzői félreértik az ilyen kutatásokat, és azzal érvelnek, hogy az agyi változások bizonyítják, hogy az antipszichotikus gyógyszerek veszélyesek, és nem szabad használni őket. Éppen ellenkezőleg, a strukturális agyi változások számos agyi rendellenesség gyógyszereinek következményei, és összefüggésbe hozhatók azok hatékonyságával. A Levodopa, a Parkinson-kór kezelésének egyik fő támasza a remegés szabályozására, bizonyítottan okoz bizonyos változásokat a sejtek mitokondriumaiban és neuronális degenerációt. Az epilepszia egyes formáiban a rohamok csökkentésére évek óta széles körben alkalmazott fenobarbitálról kimutatták, hogy “tartós hatást gyakorol a sejtek finom szerkezetére” a kisagyban. A szintén epilepsziában a rohamok csökkentésére általánosan használt difenilhidantoinról pedig kimutatták, hogy “kifejezett dystrophiás elváltozásokat okoz a Purkinje-sejtek axonjaiban”, és zavarja a neuronális folyamatok kialakulását. A más testrészek betegségeinek kezelésére használt gyógyszerek szintén okozhatnak szerkezeti változásokat azokban a testrészekben. A szívbetegségek kezelésére használt egyes gyógyszerek például megváltoztatják a szív szerkezetét.

STRUKTURÁLIS AGYVÁLTOZÁSOK

Az antipszichotikus gyógyszerek, elsősorban az első generációs gyógyszerek, mint például a haloperidol, agyszerkezetre gyakorolt hatásaival kapcsolatban jelentős kutatások folynak. Az eddigi munkák nagy részét patkányokon végezték, és ezeket embereken is meg kell ismételni, mivel az agy szerkezetében és működésében jelentős faji eltérések vannak.

A következő strukturális agyi változásokat látszólag az antipszichotikus gyógyszerek okozzák.

• Csökkent agytérfogat, amihez a kamrák térfogatának növekedése társul.
  Úgy tűnik, hogy ezeket a változásokat mind a betegség folyamata, mind az antipszichotikus gyógyszerek okozzák, ami megnehezíti hatásuk elkülönítését. Ráadásul az antipszichotikus gyógyszerek hatását vizsgáló tanulmányok ellentmondásosak, a tanulmányok többsége hatást mutat, egy kisebbségük viszont nem. Az eddigi legátfogóbb vizsgálatot Ho és munkatársai végezték, akik 211 skizofréniában szenvedő személyen ismételt mágneses rezonancia képalkotó (MRI) agyi vizsgálatokat végeztek átlagosan hét éven keresztül. Azoknál a személyeknél, akik több antipszichotikumot szedtek, nagyobb mértékben csökkent az agy szürkeállományának térfogata.
• A striatum méretének növekedése.
  A striatum (amely a caudatumból és a putamenből, valamint a bazális ganglionok egy részéből áll) méretének növekedését találták a klozapin kivételével kiválasztott antipszichotikus gyógyszereket szedő egyéneken végzett humán MRI-vizsgálatokban. A megnövekedett méret feltehetően a megnövekedett véráramlásnak és a neuronok szerkezeti változásainak egyaránt köszönhető. Nem ismert, hogy ez a megnövekedett véráramlás kapcsolatban áll-e akár a gyógyszer hatékonyságával, akár mellékhatásaival.
• A gliasejtek megnövekedett sűrűsége a prefrontális kéregben.
  A prefrontális kéreg gliaproliferációja és hipertrófiája a jelentések szerint “gyakori válasz az antipszichotikus gyógyszerekre”, és “szabályozó szerepet játszhat a neurotranszmitterszintek vagy az anyagcsere-folyamatok szabályozásában.”
• A szinapszisok (neuronok közötti kapcsolatok) megnövekedett száma és a szinapszisok arányainak és tulajdonságainak megváltozása.
  A megnövekedett szám magában foglalja a szinapszisok eloszlásának és altípusainak változásait. A változásokat elsősorban a striatum caudatus magjában találták; van némi bizonyíték arra, hogy a prefrontális kéreg hatos rétegében is előfordulhatnak, de máshol nem. A változások másodlagosak lehetnek az antipszichotikus gyógyszer dopamin vagy glutamát neurotranszmitterekre gyakorolt hatásaihoz képest, de még nem világos, hogy mire utalnak. Hogy a gyógyszer hatékonyságával kapcsolatosak-e, vagy a mellékhatások jelzője, még nem tisztázott. Ha ez utóbbiról van szó, akkor egy olyan eszköz kifejlesztése, amely az ilyen változásokat élő egyéneknél azonosítja, a tardív diszkinézia korai markerét jelentheti, és így jelezheti, hogy mely egyéneknek nem szabadna szedniük ezeket a gyógyszereket. A legtöbb ilyen vizsgálatot patkányokon végezték; egyelőre nem ismert, hogy az eredmények mennyire alkalmazhatók emberekre.
• A parietális lebeny szürkeállományának csökkenése a gliasejtek csökkenésével jár, de nem csökken a neuronok száma.
  Ezeket a kutatásokat majmokon végezték úgy, hogy antipszichotikus gyógyszereket adtak nekik, majd felmérték az agyra gyakorolt hatást.
• E vizsgálatok közül sokan a haloperidol (Haldol), egy első generációs antipszichotikum hatását vizsgálták.
  A második generációs antipszichotikumokkal kevesebb vizsgálatot végeztek, mint az első generációs gyógyszerekkel. Azok, amelyeket elvégeztek, arra utalnak, hogy az agyszerkezetre gyakorolt hatások némileg eltérőek lehetnek. Egy hollandiai tanulmány (van Haren és mtsai.) például arról számolt be, hogy az első és a második generációs antipszichotikumok nagyon eltérő hatást gyakoroltak az agy szerkezetére.
• A fehérállomány változásai.
  Sok tanulmány számolt be az antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásával összefüggő finom változásokról a fehérállományban.

Összefoglalás

A gyógyszerekkel összefüggő agyi változások jelentése még nem ismert. A súlyosabb tüneteket mutató skizofréniában szenvedő egyének általában nagyobb dózisú antipszichotikus gyógyszert szednek, és több agyi szerkezeti elváltozással is rendelkeznek. Hogy az agyi változások a tünetek súlyosságának vagy az antipszichotikumok nagyobb dózisának köszönhetőek-e, és hogy – ha ez utóbbi – az agyi változások végső soron hasznosak vagy károsak, még nem tisztázott.

David Lewis, MD, egy vezető skizofrénia-kutató foglalta össze a helyzetet Ho és munkatársai tanulmányát kommentálva:

Az antipszichotikus gyógyszerekkel összefüggő agytérfogat-csökkenés károsítja a funkciót, vagy ezeknek a gyógyszereknek a terápiás előnyeivel függ össze . . . ? (Ho és munkatársai) eredményei nem értelmezhetők úgy, mint az antipszichotikus gyógyszerek skizofrénia kezelésére való alkalmazásának abbahagyására utaló jelzés. De rávilágítanak arra, hogy szorosan figyelemmel kell kísérni e gyógyszerek előnyeit és mellékhatásait az egyes betegeknél, a terápiás cél eléréséhez szükséges minimális mennyiséget kell felírni, meg kell fontolni olyan nem farmakológiai megközelítések alkalmazását, amelyek javíthatják az eredményeket, és folytatni kell az új, más hatásmechanizmusú és kedvezőbb előny/ártalom aránnyal rendelkező antipszichotikus gyógyszerek kutatását.