MEGbeszélés

Ebben a nagy kohorszvizsgálatban azt találtuk, hogy az alkohol okozta zsírmájbetegséggel diagnosztizált betegeknél mind a férfiak, mind a nők esetében magas a cirrózis és a korai halálozás kockázata. Ezzel szemben úgy tűnt, hogy az 1-es típusú NAFLD9-ben szenvedő betegek várható élettartama megegyezik az átlagos normál populációéval, és a végstádiumú májbetegséggé való progresszió kockázata kicsi volt.

A vizsgálat regiszteres, klinikai és szövettani adatokon alapult. Az LPR egyedülálló adatforrás a hosszú távú kimenetel nyomon követéséhez, mint ebben a betegcsoportban is, és a nyilvántartások összekapcsolása az egyedi személyi azonosító szám segítségével biztosítja a teljes nyomon követést.

A LPR-ben szereplő elbocsátási diagnózis érvényessége változó lehet, de általában magas.20-22 Ezt a problémát tovább minimalizáltuk a kórlapok alapos vizsgálatával és az LPR-ben rendelkezésre álló diagnosztikai információkat kiegészítő patológiai nyilvántartásban való kereséssel. Az indexdiagnózist – alkoholos vagy nem alkoholos – az indexbiopszia időpontjában az orvosi nyilvántartásban szereplő, az alkoholfogyasztásra vonatkozó információk alapján állítottuk fel, mielőtt adatokat kértünk volna az LPR-ből és a halálozási okok nyilvántartásából. Ha azonban a betegnek a követési időszak során bármikor volt alkoholhoz kapcsolódó diagnózisa, akkor alkoholos steatosisban szenvedőnek minősítettük, függetlenül az alkoholfogyasztástól. A nyilvántartásokból származó ICD-diagnózisokat nem módosították vagy értelmezték.

A betegek többsége nem költözött el a Hvidovre kórház felvételi körzetéből, és a követési időszakból rendelkezésre álltak az orvosi feljegyzések. Nem zárható ki, hogy néhány klinikai cirrózisban szenvedő beteget a háziorvosuk kezelt, és ezáltal nem regisztrálták őket az LPR-ben. A dán egészségügyi szolgáltatás struktúrája azonban valószínűsíti, hogy a klinikailag jelentős májbetegségben szenvedő betegek kórházba kerülnek, és a hosszú követési időszak ezt még valószínűbbé teszi.

A haláleseteket hibátlanul rögzítik a halálozási okok nyilvántartásában, míg a halál oka tévesen kerülhet besorolásra. A halotti bizonyítványokban szereplő hibás besorolások túl- vagy alulbecsülhetik a májcirrózis okozta halálozás kockázatát. Az ismert túlzott alkoholfogyasztással rendelkező betegek csoportjában a cirrózis mint halálozási ok túlbecslésére lehet számítani, míg a nem alkoholos zsírmájban szenvedő betegeknél kevésbé valószínű, hogy krónikus májbetegségre gyanakodnak. Ez alulbecsülné a cirrózis diagnózis prevalenciáját e betegcsoport esetében mind az LPR-ben, mind a halálokok nyilvántartásában. Azon négy beteg esetében, akik nem kórházban haltak meg, valószínű, hogy háziorvos töltötte ki a halotti bizonyítványt. Dániában a kórházon kívüli halál esetén a beteg helyi háziorvosa írja ki a halotti bizonyítványt. Ezáltal a bizonyítvány érvényesebbé válik, mivel ő ismeri a beteget. A felvételi időszakban a kórházi kezelés során elhunyt betegek nagy százalékában végeztek boncolást. Úgy véljük, hogy a májbetegség végpontjaira vonatkozó adatok ebben a vizsgálatban kellően érvényesek, még akkor is, ha nem minden esetben sikerült szövettani igazolást szerezni.

A betegeket az index-májbiopszia időpontjában az orvosnak az alkoholfogyasztásról adott információ alapján nem alkoholos vagy alkoholos zsírmájasnak minősítették. Mivel ez nem prospektív vizsgálat volt, az önbevalláson alapuló alkoholfogyasztás érvényessége megkérdőjelezhető, és valószínűleg aluljelentették; potenciálisan a magas alkoholfogyasztású betegeket tévesen a nem alkoholos csoportba tartozónak minősíthették. Az alkoholizmus érzékeny és specifikus markerének hiánya miatt nem lehet bizonyítani a NAFLD-ben szenvedő betegek nem-alkoholista státuszát. Ezt a téves besorolást úgy próbáltuk kompenzálni, hogy az LPR-ben regisztrált összes elbocsátást megvizsgáltuk. Ha a beteget a követési időszak alatt alkohollal kapcsolatos diagnózissal bocsátották el a kórházból, akkor alkoholista zsírmájasnak minősítettük, függetlenül attól, hogy a kórházi felvétel mikor történt. Kilenc beteget kizárólag az index-májbiopszia időpontjában az orvosi jelentésben szereplő, alkoholfogyasztásra vonatkozó információk alapján nem alkoholosnak minősítettek volna, de a követési időszak alatt alkoholos diagnózist regisztráltak náluk, és ezt követően átminősítették őket az alkoholos csoportba. Közülük kettőnél cirrózis alakult ki. Ezáltal a cirrózis előfordulási gyakorisága csökkent a nem alkoholos csoportban, ami valószínűleg növelte a besorolás érvényességét.

A betegek az index-májbiopszia után abbahagyhatták az alkoholfogyasztást, és ezeknél a személyeknél a krónikus májbetegség kialakulásának kockázata nem azonos azokkal, akik továbbra is isznak.14,15 A vizsgálat felépítése azonban nem tette lehetővé, hogy ezt a szempontot tovább elemezzük. Ugyanezt a módszert alkalmazták más követéses vizsgálatokban7,15 is, de a nyilvántartásokból származó egyedi információk felhasználásával úgy véljük, hogy a két csoportba – nem alkoholista és alkoholista – történő besorolás még érvényesebb.

Nem minden beteget vizsgáltak hepatitis B-re, és a hepatitis C-tesztek nem álltak rendelkezésre az index-májbiopszia időpontjában. Azonban e betegek egyikének sem volt ismert kockázati tényezője a hepatitis C kialakulására, és a klinikai követés nem utalt vírusos hepatitisre; továbbá a májbiopsziák minden betegnél NAFLD vagy alkoholos zsírmájra utaltak, és nem mutatták a krónikus hepatitis C-fertőzés tipikus leleteit.23,24 Emellett Dániában alacsony a fertőző májgyulladás prevalenciája az általános lakosság körében (0,08%).25,26 Elismerjük azonban, hogy a hepatitis C jelen lehet, és hogy ezt a potenciális zavaró tényezőt nem tudtuk kontrollálni a követéses vizsgálatban.

Bouchier és munkatársai27 10 év után 75%-os túlélési arányt figyeltek meg az alkoholos zsírmájjal diagnosztizált betegeknél. Az alkoholos májbetegségek spektrumában az ilyen szövettani diagnózissal rendelkező betegek túlélési aránya volt a legjobb. A különböző betegcsoportok túlélését azonban a diagnózis felállításának időpontjától számítva becsülték meg, függetlenül a diagnózis felállításakor betöltött életkortól. Statisztikai elemzésünket késleltetett belépéssel végeztük, figyelembe véve mind a beteg életkorát, mind a diagnózis felállításának időpontját. Ezáltal az életkori eloszlás nem jelentett torzítást. Szignifikánsan magasabb mortalitást találtunk az alkoholos zsírmájban szenvedő betegeknél mind az 1-es típusú NAFLD-s betegekhez, mind az általános populációhoz képest, ahogyan azt korábban Orholm és munkatársai28 is megfigyelték az alkohollal összefüggő májbetegségben szenvedő betegeknél. Kohorszunk NAFLD-ben szenvedő betegei jóindulatú lefolyásúak voltak, mivel a 109 betegből csak egynél alakult ki cirrózis a 16,7 éves követés után, és a túlélési görbék összehasonlításakor a túlélési arány nem látszott különbözni az általános populáció túlélési arányától. A túlélési becslést statisztikailag nem hasonlítottuk össze az általános népességével, de az általános népesség túlélési görbéje mind a férfiak, mind a nők esetében a nem alkoholos zsírmáj csoport konfidenciaintervallumán belül volt (2. ábra).

Eredményeink ellentétben állnak a NAFLD1,6,9,11,29-33 prognózisáról és a krónikus májbetegségek kialakulásának kockázatáról szóló korábbi jelentésekkel. Ennek az ellentmondásnak több magyarázata is lehet. Más tanulmányok főként NASH-ban szenvedő, válogatott betegeket vontak be, ami a krónikus májbetegségek magasabb előfordulási gyakoriságát magyarázza. Vizsgálatunkban azonban a betegcsoport ugyanaz volt, mint más tanulmányokban, főként elhízott nők, és azt vártuk volna, hogy a természetes lefolyás is hasonló lesz, a NASH kialakulásával és a cirrózis magas prevalenciájával. Úgy tűnik, hogy az elhízáson kívül más tényezők is hozzájárulnak a krónikus májbetegség kialakulásához az 1-es típusú NAFLD-ben szenvedő betegeknél. Elképzelhető, hogy a tiszta nem alkoholos zsírmáj hajlamosít-e a NASH-ra és a krónikus májbetegség kialakulására, vagy a NASH elsősorban zsírmáj jelenléte nélkül alakul ki, ami magyarázatot adhat a cirrózis látszólag eltérő előfordulási arányára a vizsgálatban. Teli és munkatársai7 szintén jó prognózist találtak a tisztán nem alkoholos zsírmájban szenvedő betegeknél. Az inzulinrezisztencia és a hyperlipidaemia további jól ismert tényezők, amelyek hajlamosítanak a zsírmáj kialakulására, de nincs adatunk e hipotézis alátámasztására. A természetes lefolyást eddig ismeretlen genetikai vagy táplálkozási különbségek is befolyásolhatják, ami magyarázatot adhat a különösen az USA-ból származó tanulmányok eltérő eredményeire.

Már korábban kimutatták, hogy az elhízás mind az alkoholos34 , mind a nem alkoholos betegeknél hajlamosít a zsírmáj és a krónikus májbetegség kialakulására.35,36. Az elhízás hozzájáruló tényező lehetett a kohorszunkban szereplő alkoholos zsírmájban szenvedő betegeknél, annak ellenére, hogy a 106 beteg között megfigyelt cirrózis száma hasonló volt, és nem magasabb, mint az alkoholos zsírmájban szenvedő, nem elhízott betegekről szóló más jelentésekben.15 A kohorszunkban szereplő nem alkoholos betegeknél rendkívül magas, 42 kg/m2 volt a medián BMI. Ez a mi populációnkat szelektált csoporttá teszi, ugyanakkor egyedülálló lehetőség volt a NAFLD természetes lefolyásának tanulmányozására egy nagy, hosszú távú követéssel rendelkező kohorszban. Annak ellenére, hogy nagyon elhízottak voltak, a 16,7 éves követési idő alatt csak egy betegnél alakult ki cirrózis.

Összefoglalva, ebben a hosszú távú követéses vizsgálatban kimutattuk a cirrózis magas prevalenciáját az alkoholos zsírmájban szenvedő betegeknél, szemben az 1-es típusú NAFLD-ben szenvedő betegek jóindulatú klinikai lefolyásával, többlet mortalitás nélkül. Fontos, hogy a klinikusok felismerjék, hogy a zsírmáj a májműködési zavarok egyik leggyakoribb oka, de úgy tűnik, hogy kevés nem-alkoholista egyénnél alakul ki krónikus májbetegség. Ugyanakkor több információra van szükség a NAFLD természetes lefolyásáról nagy prospektív követéses vizsgálatokban, hogy a diagnosztikai stratégiára és a krónikus májbetegség kialakulásának kockázatát hordozó alcsoportok azonosítására, valamint a jövőbeni specifikus kezelések lehetséges szükségességére vonatkozó jövőbeli döntések irányadóak legyenek.