A Cancer Network beszélgetett Dr. Rahul Aggarwalral, a Kaliforniai Egyetem San Franciscó-i Hematológiai és Onkológiai Osztályának adjunktusával. Dr. Aggarwal az előrehaladott prosztatarákos betegek számára új terápiás és képalkotó stratégiák kifejlesztésére specializálódott. Ő és munkatársai nemrégiben publikáltak egy tanulmányt, amely szerint a kissejtes neuroendokrin prosztatarák – az előrehaladott prosztatarák halálos formája – gyakoribb, mint korábban hitték. A tanulmány a Journal of Clinical Oncology című folyóiratban jelent meg.

-Interjút adott Anna Azvolinsky

Cancer Network: Először is, a tanulmánya előtt mit lehetett tudni a prosztatarák epidemiológiájáról az Ön kutatásához kapcsolódóan? Milyen gyakran diagnosztizálják a korai és az előrehaladott stádiumú prosztatarákot, valamint a kissejtes neuroendokrin prosztatarákot, amelyet a munkájában vizsgált?

Dr. Aggarwal:

Dr. Aggarwal:

Dr: Köszönöm a kérdést és a lehetőséget, hogy megvitathatjuk a tanulmányunkat. Általánosságban úgy gondoljuk, hogy a kissejtes neuroendokrin rák korábban leírt formája, az a típus, amely a diagnózis időpontjában van jelen (amit mi de novo neuroendokrin prosztataráknak neveznénk), meglehetősen ritka entitás. Több korábbi publikáció is beszámol 1% alatti előfordulási arányról, tehát a prosztatarákos betegek meglehetősen kis számáról.

A tanulmányunkban azt találtuk, hogy amikor olyan betegeket vizsgálunk, akiknél már diagnosztizáltak prosztata adenokarcinómát (a leggyakoribb prosztatarák), és akiket később hormonális terápiák sorozatával kezelnek (a prosztatarák standard kezelése), a rák ellenállóvá válik a hormonális terápiákkal szemben, és átterjed a test más részeire – leggyakrabban a csontokra vagy a nyirokcsomókra. Amikor biopsziát veszünk azokból a daganatokból, amelyek ezeken az új helyeken találhatók, sokkal nagyobb arányban fordul elő a kissejtes neuroendokrin prosztatarák. A JCO-ban megjelent publikációnkban tehát 17%-os előfordulási arányról számolunk be. Ha ezt összehasonlítjuk az esetek kevesebb mint 1%-ával, amit a diagnózis felállításakor látunk, akkor nyilvánvaló, hogy a kezeléssel összefüggő vagy kezeléssel járó kissejtes neuroendokrin prosztatarák sokkal gyakoribb, mint korábban gondoltuk.

Cancer Network:

Dr. Aggarwal: Mi késztette Önt és kollégáit arra, hogy kezdetben megvizsgálják ennek a ritkának hitt, kissejtes neuroendokrin prosztataráknak a gyakoriságát a prosztatarákkal diagnosztizált és kezelt emberek körében?

Dr: Ez érdekes, mert ez az eredeti erőfeszítés nem feltétlenül csak a kissejtes neuroendokrin prosztatarák vizsgálatára irányult. Valójában az volt a cél, hogy minden olyan beteget biopsziával vizsgáljunk meg, akinek hozzáférhető metasztatikus daganata hormonrezisztens volt, és megértsük a rezisztencia mechanizmusait: Hogyan válik a prosztatarák rezisztenssé a hormonterápiával szemben, és melyek a következő terápiás célpontok, amelyeket ennek az információnak a birtokában megcélozhatunk? Ez tehát egy nagy, több intézményt érintő projekt volt, amelyet a Movember, a Stand Up 2 Cancer és a Prostate Cancer Foundation finanszírozott.

Ez úgy történt, hogy miközben ezeket a biopsziákat végeztük, és központi patológiai felülvizsgálatot végeztünk, észrevettük, hogy sokkal több esetben találkoztunk kissejtes neuroendokrin prosztatarákkal, mint amire számítottunk. Így azt hiszem, ahogy a projekt növekedett, ez lett a projekt egyik központi témája, hogy jellemezzük ennek a daganattípusnak az előfordulását, és természetesen leírjuk e daganatok genetikai és génexpressziós profilját.

A vizsgálatunk egyik előnye, hogy nem volt előzetes kiválasztási kritériumunk; ezek nem olyan betegek voltak, akiknél korábban kissejtes neuroendokrin prosztatarákot diagnosztizáltak. Valójában intézményeken átívelő, egymást követő betegsorozatot vettünk fel, és a kritériumok meglehetősen tágak voltak: metasztatikus prosztataráknak kellett lennie, amely hormonrezisztenssé vált a standard tesztoszteroncsökkentő terápiára. Aztán felvettük a betegeket, és központi patológiai felülvizsgálatot végeztünk, hogy valóban alaposan megértsük, hogy a tumor valóban úgy nézett-e ki, mintha kissejtes neuroendokrin jellegzetességekkel rendelkezne. Bizonyos értelemben tehát elfogulatlan vagy kevésbé elfogult megközelítést alkalmaztunk, de valószínűleg mégis azokat a betegeket választottuk ki, akiknek a daganatai hozzáférhetőek voltak a biopsziához. Ez felerősíthette a betegek magasabb kockázatú csoportját; mindazonáltal eléggé hű képet ad ennek a tumortípusnak a hormonrezisztens környezetben való előfordulási gyakoriságáról.

Cancer Network: Említette, hogy ez egy multicentrikus vizsgálat volt, és leírta a bevont betegek típusait. Van még valami a vizsgálat felépítésével kapcsolatban, amit fontos megemlíteni?

Dr. Aggarwal: A vizsgálat terve az volt, hogy olyan férfiakat vettek fel, akik hormonterápiában részesültek, amikor a rák előrehaladt. Elvégeztük a szokásos képalkotó vizsgálatokat, amelyek jellemzően a csontokról készült képet, valamint egy CT-vizsgálatot, hogy megállapítsuk, hol terjedt el az összes prosztatarák. Ezután egy intervenciós radiológussal metasztatikus tumorbiopsziát végeztettünk, és áttekintettük az összes felvételt, hogy megállapítsuk, van-e olyan pont, amely hozzáférhető a biopsziához. Ez önmagában is elég nagy szakértelmet igényelt, különösen a csontban lévő rákos foltok esetében.

Történelmileg nagyon nehéz volt hozzáférni ezekhez a csontban lévő daganatokhoz, mert a biopszia elvégzése nagy kihívást jelent. Megfelelő képzéssel és szakértelemmel azonban az esetek többségében sikeresen tudtunk tumormintát venni ezekből az áttétes csontbiopsziákból. És ez valóban lehetővé teszi számunkra, hogy megértsük a rák biológiáját ebben a stádiumban. Tehát műtéti szempontból a betegekből akkor vettünk biopsziát, amikor a rákjuk hormonrezisztenssé vált. Ezt követően nyomon követtük őket, és ez fontos volt.

Háromhavonta követtük őket, beleértve a hosszú távú túlélési eredményeket is. Ez tette lehetővé számunkra, hogy néhány ilyen eredményt rögzítsünk az általunk publikált cikkben. Rögzítettük, hogy a betegek milyen későbbi terápiát kaptak. Akkoriban lehetőség volt arra, hogy a jövőbeni időpontokban a betegek második biopsziát végeztessenek, amikor a rákjuk rezisztenssé vált bármilyen alkalmazott terápiával szemben. Ez nem állt a JCO-ban megjelent publikáció középpontjában, de ez egy folyamatban lévő vizsgálat forrása, hogy valóban elemezzük azokat a betegeket, akik két különböző időpontban rendelkeznek ezekkel az értékes biopsziapárokkal.

Cancer Network: Dr. Aggarwal: Aggargargarghwin: Azt hiszem, van néhány tanulságos üzenet. Az egyik az, amiről az imént beszéltünk, hogy a kissejtes neuroendokrin prosztatarák előfordulása sokkal magasabb, mint gondoltuk. Ez önmagában is fontos eredmény. Másodszor, nem voltak olyan különleges klinikai jellemzők, amelyek kiemelkedőek lennének a kissejtes neuroendokrin prosztatarák megtalálása szempontjából – és ez számomra azt jelenti, hogy széles körben kell gondolkodnunk a tumorbiopsziákról, amikor a tumor elérhető, hogy valóban az ilyen típusú tumorokat keressük az áttétes hormonrezisztens környezetben. Korábban a kezelési irányelveink az ilyen típusú daganatok keresésére szólítottak fel, amikor olyan különleges jellemzőkkel rendelkeztek, mint a májban lévő rákos foltok és egyéb, a prosztataráknál ritkábban előforduló dolgok. Eredményeink azt sugallják, hogy szélesebb körben kellene keresnünk ezt a típusú rákot.

A másik tanulság az, hogy a prosztatarák másik nagy témája az, hogy a hormonrezisztens előrehaladott betegségben szenvedő betegek egy 20-30%-os alcsoportja mutációkkal rendelkezik a DNS-javításban szerepet játszó génekben. Ezek olyan gének, mint a BRCA, amelyekről klasszikusan azt gondoljuk, hogy szerepet játszanak egyes emlő- és petefészekrákban, de valójában a prosztatarákban is mutálódnak. Az egyik legfontosabb eredményünk az volt, hogy a kissejtes neuroendokrin prosztatarák megtalálása szinte kölcsönösen kizárta egymást e DNS-javító mutációk megtalálásával. Ez tehát azt sugallja, hogy ha a prosztatarákot egy egész tortának tekintjük, akkor ez a torta két különálló szelete lehet: a prosztatarák különböző alcsoportjai.

Ha a prosztatarák kezelésének személyre szabására gondolunk, minél inkább fel tudjuk osztani a tortát különböző alcsoportokra, és a betegeket aszerint kezelni, hogy a torta melyik szeletébe tartoznak, akkor azt hiszem, valószínűleg jobb eredményeket fogunk látni a betegek számára ebben a környezetben. Az utolsó tanulság pedig a génexpressziós profillal kapcsolatos munkánkkal kapcsolatos: milyen gének vannak be- vagy kikapcsolva. A kifinomultabb génútvonal-elemzések némelyike utat mutatott a betegek e csoportjának lehetséges kezelési célpontjai felé. A tanulmány nyomon követéseként folyamatban van a klinikai vizsgálatok és új gyógyszerek kifejlesztése, különösen e tanulmány adatai alapján. az eredmények javítása érdekében, valamint klinikai vizsgálatok lefolytatása kifejezetten e betegcsoport számára, hogy lássuk, tudunk-e hatást gyakorolni.

Cancer Network: Még valami a munka következményeivel kapcsolatban? Mit tesznek még Ön és kollégái most ezen eredmények nyomon követése érdekében?

Dr. Aggarwal: Aggargargargh: Úgy gondolom, hogy a klinikai vizsgálat része itt fontos. Valamint ezeknek az eredményeknek a kiterjesztése és a következmények azon akadémiai intézményeken túl, amelyek szakértelemmel rendelkeznek az ilyen típusú biopsziák elvégzésében – hogy valóban megtalálják a betegség nem invazív markereit. Vannak olyan képalkotó vizsgálatok vagy vértesztek, amelyek kiszűrhetik ezt a fajta prosztatarákot? Ez , mivel sokkal könnyebbé tenné a diagnózist, mintha minden betegnél tumorbiopsziát kellene végezni, mert bizonyára sok olyan beteg van, akinél nincs olyan elváltozás, amit biopsziával tudnánk vizsgálni.

Azt jelenti, hogy valószínűleg kihagyunk betegeket a vizsgálatból, ha kizárólag a biopsziára hagyatkozunk. Sok munka van folyamatban, hogy valóban megértsük ezt a részét a dolognak, hogy a felismerést szélesebb betegpopulációra terjesszük ki. Ez rendkívül hasznos lenne a felismerés szempontjából, valamint annak átgondolása szempontjából, hogy hogyan tudnánk hatékonyan betegeket felvenni a klinikai vizsgálatokhoz. Minél könnyebben megtaláljuk ezeket a daganatokat, minél kevésbé invazív módon tudjuk megtalálni őket, annál jobbak lesznek az ilyen típusú tanulmányok, és végső soron annál jobban befolyásolhatjuk a betegek e csoportjának kimenetelét.