A cetuximab kiütés kezelésének kihívása
Az epidermális növekedési faktor receptor antitestek (EGFR), mint például a cetuximab, a fej-nyaki és a vastagbélrák első vonalbeli kezelésére, valamint salvage terápiájaként vannak engedélyezve. A leggyakoribb várható toxicitás közé tartozik az akneiformaként leírt bőrkiütés. A kiütés jelenléte a fej-nyaki rákok1 esetében kedvezőbb kezelési kimenetelt jelez előre, a vastagbélrák esetében azonban nem.2 Súlyosabb gyógyszerreakciók esetén a betegek kezelésmegszakításra szorulhatnak, ami bizonyítottan csökkenti a lokoregionális kontrollt és a túlélést, különösen a fej-nyaki rákos betegek esetében.3 Ez arra késztette a klinikusokat, hogy a gyógyszeres kiütés visszafordítása érdekében gyors terápiát alkalmazzanak. Tekintettel az e gyógyszerreakció gyors és hatékony visszafordítása körüli ellentmondásokra, ez a jelentés a klinikai kezelés jelenlegi helyzetével kíván foglalkozni egy tényleges betegvignetta segítségével.
Az eset bemutatása és összefoglalása
A beteg egy 57 éves fehér férfi volt, akinél a jobb postauricularis lágyrészek 4. stádiumú, T4N0M1 3-as fokozatú bőrös laphámrákját (SCC) diagnosztizálták, a jobb mastoidba való erózióval és biopsziával igazolt áttétes betegséggel, amely a kontralaterális bal supraclavicularis fossa és a kétoldali tüdőt is érintette. Betegsége kemoterápiára refrakter lett, és palliatív helyi kezelésre utalták a koponyaalapra. A daganat mérete (4 cm × 5 cm) miatt szenzibilizáló kemoterápiára gondoltak, de a ciszplatin a krónikus halláskárosodás miatt nem volt megfelelő.4 A betegnek cetuximab szenzibilizáló dózisát javasolták. Ez az EGFR-antitest a fej-nyaki SCC végleges kezelésében a ciszplatinhoz hasonló előnyöket kínál.5
A cetuximab standard betöltő dózisát 400 mg/m2 -ben intravénásan (IV) adták. A következő héten 250 mg/m2 IV érzékenyítő dózist adtak a céltérfogatok napi sugárkezelésével együtt. A cetuximab heti adagja továbbra is 250 mg/m2 volt. A sugárterápiát 6000 cGy-ra írták elő napi 200 cGy frakciókban, amely a komputertomográfiás felvételen azonosított bruttó tumortérfogatra terjedt ki, 3 mm-es vágásokkal. Nem koplanáris ívű sugárterápiás sugárnyaláb-elrendezést alkalmaztunk, mivel ez természeténél fogva a dózist a normál szövetek nagyobb térfogatára teríti, miközben a legnagyobb dózist a bruttó tumortérfogatba juttatja. Így a páciens oropharynxének és szájüregének térfogata a sugárterápiás dózis félsugárzón belülre került. A cetuximab heti 3 adagjának (1 betöltő dózis és 2 heti érzékenyítő dózis) és 2000 cGy sugárterápiának a beadása után a betegnél erős, az arcra korlátozódó, 2-es fokozatú bőrkiütés alakult ki, néhány elszórt elváltozással a mellkas felső elülső részén. Felkeresték az orvosi onkológiai osztályon, és naponta kétszer 100 mg doxiciklin szájon át és naponta kétszer 2%-os helyi klindamicin kenőcsöt írtak fel neki.
A sugáronkológiai klinikán manipulálták a gyógyszeres terápiáját. A cetuximab bőrreakciója 2-es fokozatú volt, amely mérsékelt erythemában nyilvánult meg, nem konfluens nedves deszkamációval. Mivel aggódtak amiatt, hogy a betegnél orális candida alakul ki, ami tovább késleltetné a terápiáját, az orális és lokális antibiotikumokat, valamint a szájon át szedett prednizont abbahagyták. A betegnek 0,1%-os triamcinolon krémet írtak fel, amelyet naponta kétszer kellett alkalmazni az arc és néhány mellkasfal területére, valamint onkológiai szájöblítőt a korai, nem összefolyó nyálkahártya-gyulladás kezelésére. A mellékelt képek a beteg cetuximab bőrreakciójának kiterjedését mutatják a kezelés megkezdése előtti kiindulási állapotban (1. ábra), a beavatkozást követő 4. napon (2. ábra) és a beavatkozást követő 6. napon (3. ábra). A beteg beleegyezett a fényképek elkészítésébe, és megértette, hogy azokat oktatási és kutatási publikációs célokra fogják felhasználni.
Amint a fényképeken látható, a beteg kiütései a beavatkozást követő 4. napra száradni és hámlani kezdtek, és új kiütések nem jelentkeztek. A kiütéseket kísérő viszketés teljesen megszűnt. A 6. napra a kiütés teljesen megszűnt. A helyi szteroidra adott válasz miatt a beteg dózismódosítás nélkül folytatta a cetuximabot. Azt javasolták, hogy a kemoradioterápiás kúra befejezéséig folytassa a triamcinolon krém használatát.
Diszkusszió
A cetuximab okozta kiütés gyakori. Egy 2011-es metaanalízisben, amely az 1-4. súlyossági fokozatot számszerűsítette, az EGFR-gátlóval kezelt betegek mintegy 75%-ánál jelentkezett kiütés. A kiütések többsége 3. fokozatnál alacsonyabb volt, és a gyógyszert vagy csökkentették a dózist, vagy ideiglenesen visszatartották, de általában nem hagyták abba.6 Figyelemre méltó, hogy a cetuximabot felíró onkológusok nem szelektált felmérésében 76% számolt be a gyógyszer visszatartásáról a kiütés súlyossága miatt, 60% számolt be dóziscsökkentésről kiütés miatt, és 32% számolt be a gyógyszer megváltoztatásáról a kiütés súlyossága miatt.7
A kezdeti gyógyszerregisztrációs vizsgálatban a cetuximabot kapó betegek 76-88%-ánál jelentkezett kiütés, amelynek 17%-a legalább 3-as fokozatú volt. A gyógyszeres kiütés kezelésére vonatkozó gyógyszeres ajánlások között szerepel, hogy a 3. vagy annál kisebb fokú kiütés esetén legfeljebb 2 hétig el kell halasztani a gyógyszer alkalmazását, és abba kell hagyni a gyógyszer alkalmazását, ha 2 hét után nincs klinikai javulás.8 A kiütés biopsziája megerősíti a fertőző aknereakciótól elkülönülő gennyes gyulladásos reakciót,9 ami a helyi szteroidterápiás kezelésre vonatkozó ajánlást eredményezi. Bizonyos körülmények között a gyógyszerreakció fertőződhet vagy érintheti a paronychiát, gyakran Staphylococcus aureusszal összefüggésben.10 Annak ellenére, hogy egyébként gyulladáscsökkentő gyógyszeres terápia által kezelt probléma lenne, a pustulákkal jelölt kiütés klinikai megjelenése, párosulva a rákos beteg relatív immunszupprimált állapotával, arra késztette az onkológus orvosokat, hogy antibiotikus terápiát írjanak elő.
Az EGFR kiütés kezeléséről szóló számos egyintézményi jelentés kezelésére több irányelv is megjelent. A legkorábbi irányelv – miután egy jelentés szerint a cetuximab és a sugárterápia egyidejű alkalmazása jobb volt, mint a csak sugárterápia helyileg előrehaladott fej-nyaki rákban, amely a cetuximab karban a legalább 3. fokozatú bőrre gyakorolt toxicitás 23%-os előfordulását dokumentálta1 – a kiütések súlyosságát a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) szerint próbálta pontozni. E kritériumok szerint a szerzők a 2-es fokozatú toxicitást mérsékelt vagy élénk erythemaként definiálták, foltos, nedves deszkámiával, amely főként a bőrredőkre és ráncokra korlátozódik. A 3. fokozatú toxicitást a bőrredőkön és ráncokon kívüli nedves bőrelváltozásként írták le, kisebb trauma által kiváltott vérzéssel, a 4. fokozatú bőrtoxicitást pedig a bőr teljes vastagságú bőrfelületének elhalásaként vagy fekélyesedéseként definiálták, spontán vérzéssel az érintett területről. A szerzők a továbbiakban egy fokozattal kapcsolatos kezelési algoritmust írtak le, amely magában foglalta a bőr kíméletes mosását, szárazon tartását és helyi gyulladáscsökkentő szerek, köztük szteroidok alkalmazását. Antibiotikumokat kell alkalmazni fertőzés gyanúja esetén a terület tenyésztése után, és a 4. fokozatú toxicitást sebellátó központba kell irányítani.11
A National Comprehensive Cancer Network konszenzusos nyilatkozatában a szerzők megjegyezték, hogy a legtöbb kezelési ajánlás anekdotikus. Nem ajánlották az összehúzószerek és más szárítószerek használatát, mert ezek súlyosbítják a fájdalmat. A lokális szteroidok vagy antibiotikumok végső választása kizárólag szubjektív megítélésen alapult, mivel nem álltak rendelkezésre prospektív adatok.12
Egy spanyol konszenzusos konferencia jelentése a bőrreakció elleni bármilyen profilaxis ellen érvelt, a bőr tisztán és szárazon tartásán kívül.13 A jelentés szerzői azt javasolták, hogy a túlzott kiszáradás elkerülése érdekében ne mossák naponta kétszernél többször az érintett bőrt, és a szuperinfekció és a vérzés csökkentése érdekében hidrogéllel történő hidratálást és a bőrkéreg eltávolítását javasolták.13 A szerzők azt is megjegyezték, hogy egyes irányelvek szerint a lokális szteroidok súlyosbíthatják a bőrkiütést,14 de arra a következtetésre jutottak, hogy a lokális szteroidok hasznosak, amennyiben 2 hétnél rövidebb ideig alkalmazzák őket. Az antibiotikumok bármilyen alkalmazásának a fertőzés egyértelmű bizonyítékán kell alapulnia.13
Az NCI CTCAE kiütések osztályozási skálájának első módosításában egy nemzetközi testület foglalkozott az irodalomban egyre több olyan jelentéssel, amely szerint a korábbi toxicitási skála esetleg nem volt megfelelő a megfelelő kezelésre vonatkozó ajánlásaiban. Az eredeti skála csak a bőrreakciót határozta meg, azt nem, hogy milyen terápiát kell alkalmazni; ezért a frissítésben az 1. és 2. fokozatú toxicitás leírása változatlan maradt, de a 3. fokozatú elváltozás esetén orális antibiotikumot javasoltak, a 4. fokozatú toxicitás esetén pedig parenterális antibiotikumot kellett alkalmazni bőrátültetéssel.15
Egy ázsiai szakértői testület javasolta a bioradiációs dermatitis skála módosítását, a 3. fokozatú dermatitist >50%-os nedves deszkamációként definiálva az érintett területen, konfluens elváltozások kialakulásával a kezelés miatt. Helyi és orális terápiát, sebellátást és súlyos esetekben esetleges kórházi kezelést javasoltak. A testület helyi és szisztémás szteroidokat és antibiotikumokat javasolt.16
Végül egy olasz konszenzusjelentésben a tagok ismét módosították a bőrtoxicitás osztályozását, és a kezelési ajánlások tekintetében jelentősen agresszívebbek voltak. A 2. fokozatú toxicitást úgy definiálták, mint a testfelület 10-30%-át borító pustulák vagy papulák, esetleges viszketéssel vagy érzékenységgel. Megjegyezték továbbá a bőrtoxicitásoknak a betegekre gyakorolt pszichoszociális hatását és a betegek mindennapi életvitelének korlátozását. K1-vitamin (menadion) krémet, helyi antibiotikumokat, helyi, közepes hatású szteroidokat és legfeljebb 4 hétig tartó orális antibiotikum-terápiát javasoltak 2. fokú toxicitás esetén. Ennek az agresszív kezelési kúra ellenére a szerzők elismerték, hogy a lokális szteroidok és az antibiotikumok hasznossága ismeretlen. A 3. fokozatú toxicitást úgy definiálták, mint a testfelület több mint 30%-át borító pustulák vagy papulák, esetleges viszketés és érzékenység jeleivel. A mindennapi életvitelt és az önellátást befolyásolták, és szuperinfekcióra utaló jelek voltak. A bizottság a tenyésztési eredményekig antibiotikumok, szájon át szedhető prednizon, antihisztaminok és szájon át szedhető fájdalomcsillapítók alkalmazását javasolta. A helyi terápia nem szerepelt.17 Figyelemre méltó, hogy csak az olasz testület javasolta a K1-vitamin-krém használatát. Egy 30 betegen végzett prospektív, randomizált, kettős vak, placebokontrollált 2. fázisú vizsgálatban a menadion nem mutatott klinikai előnyt a cetuximab bőrelváltozások súlyosságának csökkentése szempontjából.18
A 4. ábra szemlélteti a cetuximab kiütések kezelésére vonatkozó intézményi megközelítésünket, amely a spanyol és az NCI megközelítés kombinációján alapul.
A cetuximab kiütések kezelésére szolgáló terápia végső választásának beteg- és kezelési specifikusnak kell lennie. Intézményi megközelítésünk, a spanyol sorozathoz13 hasonlóan, a kiütés elleni kemoprofilaxis elkerülése; inkább a bőr napi mosását javasoljuk gyengéd szappannal, amelyet alapos öblítés és megfelelő, nem agresszív szárítás követ. Az ép bőr hidratálása bizonyítottan csökkenti a hámlást, és mi ezt a megközelítést építettük be a mi kezelésünkbe.19
Páciensünknél, akinek a fej-nyaki sugárterápiás tumortérfogata a szájüreg és a szájgarat egy részét is magába foglalta, a szisztémás antibiotikum- és szteroidterápia valószínűleg további szövődményekhez vezetne az orális candidiasis kialakulásával. Ezért, bár a reakció súlyossága 2-es fokozatú maradt, helyénvalónak tűnt, hogy csak helyi, közepes hatású szteroidokkal és bőrtisztítással kezeljük. Ha a reakció súlyosabbá vált volna, akkor tenyésztést végeztünk volna, hogy az antibiotikum-terápiára vonatkozó döntésünkhöz segítséget kapjunk. Páciensünk válasza a lokális szteroidokra kiszámítható és hatékony volt, és folytatni tudta a rákterápiát.