Abstract

Az alábbiakban két koraszülöttről számolunk be, akiknél az alacsony MIC-szintek (MIC: 0,5 mcg/ml) ellenére a liposzómás amfotericin B (AMB) kezelésre refrakter volt az invazív candidiasis. Mindkét beteg vértenyésztése a magas terápiás dózisok (AMB: 7 mg/kg/nap) ellenére tartósan pozitív volt C. parapsilosisra. A vorikonazol elkezdése után a vértenyészet negatív lett, és mindkét beteget sikeresen, mellékhatások nélkül kezelték. Összefoglalva, bár ez nem standard kezelés újszülött betegeknél, az ezekkel a betegekkel szerzett korlátozott tapasztalataink azt sugallják, hogy a vorikonazol biztonságos gombaellenes szernek tűnik, amelyet olyan kritikusan beteg koraszülötteknél lehet alkalmazni, akiknél az AMB-kezelés ellenére is fennállt a gombásodás.

1. Bevezetés

A kritikusan beteg újszülöttek a szisztémás gombás fertőzések jelöltjei. Az amfotericin B (AMB) adása ellenére az invazív candidiasis néha tartós fungaemiával és refrakter invazív betegséggel bonyolódik . A problémát fokozza a flukonazolra és az AMB-re gyakran rezisztens nonalbicans fajok növekvő prevalenciája. A közelmúltban végzett vizsgálatok bővítették ismereteinket az újabb gombaellenes szerekről, például a második generációs triazolokról és az echinocandinokról idősebb gyermekeknél lehetőséget adtak a terápiás alternatívák körének bővítésére; azonban újszülötteknél történő alkalmazásukról keveset tudunk .

Ez a beszámoló a vorikonazol hatékonyságát mutatja be két, az AMB-terápiára refrakter invazív candidiasisban szenvedő újszülöttnél.

2. Esetek bemutatása

Az 1. eset egy 570 g-os férfi koraszülött volt, aki a terhesség 24. hetében született császármetszéssel (C/S) egy chorioamnionitisben szenvedő anyától, 8, 9 és 9 Apgar-pontszámmal az élet 1., 5. és 10. percében. A csecsemőt intubálták és gépi lélegeztetésre helyezték, valamint surfactantot kapott légzési distressz szindróma (RDS) miatt. Az élet első óráiban köldökkatétert helyeztek el. Szisztémás antibiotikum-terápiát indítottak ampicillinnel és gentamicinnel, amelyet a 7. életnapon, az extubáláskor abbahagytak.

A 8. postnatalis napon, mivel a vértenyésztés Candida parapsilosisra pozitív volt, a csecsemő liposzómás AMB-t kapott (5,0 mg/kg/nap), és a köldökkatétert eltávolították. A gombaellenes kezelés ellenére a betegnél tartós trombocitopénia alakult ki, ami vérlemezkeátömlesztést igényelt, és a liposzómás AMB adagját 7 mg/kg/napra emelték. A csecsemő szív-, agy- és veseszonográfiás vizsgálata és szemészeti vizsgálata normális volt. Az élet 10. napján a gombaellenes érzékenységi vizsgálat alacsony MIC-szintet (MIC: 0,5 mcg/ml) mutatott ki az AMB-re. A magasabb AMB-dózis és a centrális vénás katéter eltávolítása ellenére a vértenyésztés továbbra is pozitív maradt C. parapsilosisra, és ekkor az AMB-t leállították, a szisztémás gombaellenes terápiát pedig vorikonazolra (8 mg/kg/nap) változtatták. A 48 óra elteltével vett tenyészetek negatív vér/CSF/vizelet tenyészetet mutattak ki candidára. A trombocitopénia néhány nap alatt javult. A terápia 4 hét után mellékhatások nélkül befejeződött. A kezelés alatt és előtt végzett sorozatos ultrahang- és fundoszkópos vizsgálatok normálisak voltak. A csecsemő a korrigált 36 hetes korban oxigénfüggő volt. Klinikai lefolyását koraszülöttkori osteopenia, anémia, koraszülöttkori apnoe és klinikai nosocomiális szepszis is nehezítette. A szűrés során koraszülöttkori retinopátiát (2. zóna, 2. fokozat) észleltek. A vese- és májfunkciós tesztek a terápia során a normális határértékeken belül voltak. A beteget a 102. életnapon neurológiai és retinális következmény nélkül elbocsátották. Jelenleg 1 éves, fizikai és neurológiai vizsgálata normális.

A 2. eset egy férfi koraszülött csecsemő volt, aki 31 (+1) hetes terhességgel született sürgősségi császármetszéssel, amelyet immunis hydrops fetalis és magzati distressz komplikált. Születési súlya 1750 g volt, Apgar-pontszámai 1, 5 és 10 perc múlva 0, 1 és 4 pontok voltak. Sürgős kardiopulmonális újraélesztést kezdeményeztek, és a szülőszobában szilasztikus köldökvénás katétert helyeztek el. A csere/transzfúziót 0 Rh (-) csomagolt vörösvértestekkel és teljes vérrel végezték a szülőszobában.

A súlyosan ödémás csecsemőt gépi lélegeztetésre helyezték, és két adag surfactant adtak hat óra különbséggel RDS-re. A mellkas röntgenfelvételen feltűnő volt a kétoldali pleurális folyadékgyülem, a tüdő hypoplasia és a parenchyma folyadékkal való telítődésének jelei. Az echokardiográfia során perikardiális folyadékgyülemet észleltek, amely nem befolyásolta a szívműködést. A légcsőaspirátumok rutin tenyésztése ekkor negatív volt. Szisztémás ampicillint és gentamicint kezdtünk szülés után. Az albumininfúziót és az intravénás immunglobulint azonnal megkezdték. A vérnyomás normális tartományban tartásához növekvő adagú inotrop adásra volt szükség. A csecsemőnek vese- és májműködési zavara volt, és trombocitopénia alakult ki, amely refrakter volt a vérlemezke-transzfúzióra. A csecsemő klinikai lefolyását 4. fokú intrakraniális vérzés nehezítette. Az élet első hetében az akut veseelégtelenség (ARF) jelei súlyosbodtak, és a folyadéktúlterhelés nem reagált a furoszemid infúzióra. A harmadik cseretranszfúzió után az ARF kezdett visszafejlődni, a vizeletürítés fokozatosan nőtt, és a csecsemő fogyni kezdett. Az első hetek során a csecsemőnek a hagyományos mechanikus lélegeztetésre volt szüksége.

A légzési állapot javulásának elmaradása és a gyakori vérlemezkeátömlesztést igénylő tartós trombocitopénia miatt az antibiotikum-kezelést a 8. napon empirikusan cefepimre, vankomicinre és flukonazolra (FCZ) váltották. Másnap jelentették, hogy a vértenyésztés C. parapsilosis-t mutatott ki, és az FCZ-t liposzómás AMB-re (7 mg/kg naponta) cserélték (MIC 0,5 mcg/ml). A szonográfiás vizsgálatok, beleértve az agy- és hasi szonográfiát, valamint a gombák esetleges elszaporodásának szemészeti vizsgálatát, normálisak voltak. A mitrális billentyű fertőzött trombusát/vegetációt Doppler-echokardiográfiával ugyanazon a napon (a születés utáni 8. napon) észlelték. A csecsemő instabil állapota miatt a szívműtétet nagy kockázatúnak tekintették, és a kezelést kizárólag gombaellenes szerekkel folytatták. Mivel a vértenyészetből vett minták ismételten pozitívak voltak C. parapsilosisra, és a vegetációk nem csökkentek, az AMB-t abbahagyták, és megkezdték a vorikonazol intravénás adagolását (8 mg/kg/nap).

A vorikonazol-kezelés 48 órája után a vértenyészet negatív lett, a trombocitopénia javult, és a szív vegetációjának progressziója megállt. A 40. életnapon extubálták, és az enterális táplálást fokozatosan növelték. Klinikai lefolyását koraszülöttkori osteopenia, szepszis és cholestasis, hydrocephalushoz vezető intracranialis vérzés is nehezítette. A vorikonazolt négy hét terápia után orális formára állították át. A beteget orális vorikonazol-terápiával bocsátották el a kórházból, és a terápia a csecsemő egyéves koráig folytatódott. A teljes terápia alatt a máj- és vesefunkciós vizsgálatok normálisak voltak, és egyéb mellékhatást nem észleltek. Most 1 éves és mérsékelt neurológiai következményei vannak.

3. Megbeszélés

A nem-albican fajokkal járó invazív candidiasis a leggyakoribb halálozási ok az újszülöttkori fertőző betegségek között és csak agresszív és hosszan tartó gombaellenes terápiára reagál . Az amfotericin B vagy annak liposzómás formulái továbbra is standard ajánlások . A kezelési kudarcok miatt az új gombaellenes szerekkel, például a kaszpofunginnal és a vorikonazollal végzett kombinált terápiák ígéretesnek tűnnek a hagyományos terápiára refrakter candidiasis kezelésében; azonban az újszülöttkori klinikai tapasztalatok korlátozottak ezekkel az új gombaellenes szerekkel . Celik és munkatársai nemrégiben arról számoltak be, hogy 17 invazív gombás szepszisben szenvedő újszülöttből 12 újszülöttet, akiknél a fertőzés a hagyományos terápia ellenére is fennállt, sikeresen gyógyítottak vorikonazollal. A cholestasis és a májfunkciós eltérések ellenére a gyógyszer szedését tartós mellékhatások nélkül folytatták .

A betegünknél észlelt perzisztáló gombásodás miatt a gombaellenes terápiát vorikonazolra változtatták. A vorikonazol megkezdése után a vértenyészetek a kezelést követő 48 órán belül sterilek lettek.

A vorikonazol, egy triazol gombaellenes szer, a gombák ergoszterol bioszintézisének gátlásán keresztül hat . Gombaölő hatású az Aspergillus ellen és aktív minden Candida fajjal szemben, beleértve a Candida krusei-t és a Candida glabrata-t is . Kapható intravénás és orális formában is.

A vorikonazolról szóló első legnagyobb gyermekgyógyászati jelentés a gyógyszer értékelését tartalmazta 58 gyermeknél, akiknek bizonyított vagy valószínűsíthetően invazív gombafertőzése refrakter volt a hagyományos terápiákra . Tanulmányukban Walsh és munkatársai leírták a gyógyszer hatékonyságát (45% teljes vagy részleges válasz a terápia végén) és biztonságosságát (kevesebb mellékhatás) gyermekeknél . Esetjelentések is dokumentálták az invazív újszülöttkori candidiasis sikeres kezelését vorikonazollal, amelyet önmagában vagy más gombaellenes szerekkel kombinálva adtak különböző állapotokban, beleértve a meningitisben , az endocarditisben , a cutan aspergillosisban és a véráramfertőzésben szenvedőket . Turan és munkatársai 6 nagyon alacsony születési súllyal született csecsemőről számoltak be, akiknél a gombaellenes kezelés ellenére is fennállt a candidémia, és akiket sikeresen kezeltek vorikonazollal.

Az érzékenységi vizsgálatok általában azt mutatják, hogy a legtöbb törzs érzékeny az AMB-re, ahogy ez a mi eseteinkben is kiderült (MIC 0,5 mcg/ml). Ezek az esetek azt tükrözik, hogy az in vitro érzékenységi vizsgálatokból származó adatok nehezen korrelálnak az amfotericin B-kezelés ellenére bekövetkező mikrobiológiai javulással. Mindkét esetben az AMB-t vorikonazolra kellett cserélni a pozitív vértenyészet fennmaradása miatt, bár az AMB adagját 5 mg/kg/napról 7 mg/kg-ra emelték.

A gombaellenes szerekkel együtt az agresszív sebészi tisztítás, a lokalizált fertőzés kimetszése és a fertőzött idegen testek (például intravénás katéterek) eltávolítása elengedhetetlen a disszemináció megelőzéséhez vagy korlátozásához . A 2. eset szívműtétje magas kockázatúnak minősült, és úgy döntöttünk, hogy kizárólag gombaellenes szerekkel kezeljük. Ez a terápiás módozat sikeresnek bizonyult az újszülött korcsoportban, a kombinált orvosi és sebészeti kezeléshez hasonló túlélési arányokkal . Az infúziós terápiát addig alkalmaztuk, amíg a betegnek más okok miatt kórházban kellett maradnia, majd a gombaellenes kúrát orális vorikonazol terápiával fejeztük be.

A vorikonazol mellékhatásai közé tartozik a láz, a gyomor-bélrendszeri tünetek, a reverzibilis látászavarok, a hepatitis, a sárgaság és a bőrreakciók . Eseteinkben nem észleltünk olyan súlyos szövődményeket, amelyek a vorikonazolnak tulajdoníthatók lennének.

Végeredményben, bár a korlátozott számú esetleírások eredményei alapján nem ajánlható standard kezelésként újszülött betegeknél, az e betegekkel kapcsolatos tapasztalataink azt sugallják, hogy a vorikonazol biztonságos gombaellenes szernek tűnik, amelyet olyan kritikusan beteg koraszülötteknél lehet alkalmazni, akiknél az AMB-kezelés ellenére is fennáll a tartós gombásodás. Ezenkívül van néhány előnye, beleértve a széles spektrumú lefedettséget veseműködési mellékhatások és trombocitopénia nélkül, valamint jelentős költségelőnye a liposzómás amfotericinnel szemben. További előnyt jelent a gyógyszer szájon át történő elkészítése azon betegek számára, akiknek hosszabb ideig tartó kezelésre van szükségük.

Érdekütközések összeférhetetlensége

A szerzők kijelentik, hogy e cikk közzétételével kapcsolatban nem áll fenn érdekellentét.