Ezt a nézetet nem osztotta az Amerikai Pszichiátriai Társaság (APA) benzodiazepinekkel foglalkozó munkacsoportja, amely a következő évben arról számolt be, hogy ezek a gyógyszerek hatékony gyógyszerek, enyhe mellékhatásokkal és alacsony visszaélési potenciállal, ha megfelelően írják fel őket.3,4 Az 1990-es években a benzodiazepinekkel kapcsolatos kutatások nagy része a hosszú távú használat specifikus hatásainak meghatározására és a g-aminovajsav (GABA)-benzodiazepin receptorkomplex vizsgálatára irányult az anxiolitikus hatások elkülönítésének lehetőségei érdekében. A legújabb kutatások a benzodiazepinek alternatíváit vizsgálták, és foglalkoznak a gyógyszereket hosszú ideig használó betegek lehetséges kognitív károsodásának kérdésével.

A hatásmechanizmus

A benzodiazepinek sztereospecifikusan kötődnek a GABA-receptorok egyedi részeihez, amelyek a CNS bizonyos neuronjain található nagy fehérjekomplexek. Ez azért fontos, mert a GABA a fő gátló neurotranszmitter az agyban. A benzodiazepinek potenciálják a GABA-mediált transzmissziót, és közvetett GABA-agonisták.5 A GABA-receptoroknak 3 típusa van: GABA-A, GABA-B és GABA-C. Úgy tűnik, hogy csak a GABA-A-t modulálják a benzodiazepinek (valamint a barbiturátok és a szteroidok).5 Továbbá úgy tűnik, hogy egy bizonyos alegység, az a2 GABA-A felelős a benzodiazepinek anxiolitikus hatásaiért. Mivel a benzodiazepinek nyugtató és amnéziás tulajdonságait más receptor alegységek közvetítik, elméletileg lehetséges olyan molekulát találni, amely specifikusabban célozza meg a szorongást.6

Használat

A benzodiazepineket súlyos izomgörcsök, remegés, akut rohamok, álmatlanság, valamint alkohol- és drogelvonási tünetek kezelésére írják fel, de fő felhasználási területük még mindig a szorongásos zavarok kezelése.7 Az APA pánikbetegség kezelésére vonatkozó irányelve az SSRI-k használatát javasolja, és a benzodiazepineket inkább az akut szorongás kezelésére tartja fenn, mint hosszú távú kezelésre.8

Míg az 1990-es években a pánikbetegség kezelésére alkalmazott SSRI-k használatának mérsékelt növekedésére került sor, ennek a növekedésnek több mint kétharmada benzodiazepinnel való egyidejű kezelés részeként történt.9 Ennek oka lehet, hogy más gyógyszerek – még az SSRI-k is – nehezen tolerálhatók és nem hatnak olyan gyorsan, mint a benzodiazepinek, és a betegek abbahagyhatják a többi gyógyszert, hacsak nem kapnak benzodiazepint is.10 Összességében a benzodiazepineket még mindig szélesebb körben írják fel a szorongásos zavarok kezelésére, mint az antidepresszánsokat; az alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) az egyetlen leggyakrabban felírt szer a hangulati és szorongásos zavarok kezelésére.11

Mellékhatások

A benzodiazepinekhez olyan mellékhatások társulnak, mint a nappali nyugtatás, figyelemzavarok, ataxia, memóriazavar és lelassult pszichomotoros teljesítmény.12 A hosszabb felezési idejű benzodiazepinek némelyike (pl. diazepám, flurazepám ) szerepel a Beers-listán, amely az időseknél nem megfelelőnek minősített gyógyszereket tartalmazza.13 Különösen ezek a benzodiazepinek az idős vezetőknél a motoros balesetek némileg megnövekedett kockázatával vannak összefüggésben.14 Egy másik ismert probléma a csípőtáji törés fokozott kockázata15 (bár egy nemrégiben készült tanulmány16 nem mutatott ki változást a csípőtáji törés életkorral korrigált kockázatában, miután New York állam 1989-ben drasztikusan csökkentette a benzodiazepinek használatát). A benzodiazepinek és az alkohol egyidejű alkalmazása nagymértékben növeli a nemkívánatos események kockázatát, és jól ismert halálozási ok, akár véletlen, akár szándékos.

Az olyan nemkívánatos hatások, mint a szedáció és a figyelemzavar azonban valószínűleg idővel alakulnak ki, míg az anxiolitikus tulajdonságok hosszú távú alkalmazás esetén is fennmaradnak.17

Hosszú távú alkalmazás

Talán a benzodiazepinekkel kapcsolatos legaggasztóbb kérdések a hosszú távú alkalmazás biztonságosságának és hatékonyságának kérdései körül merülnek fel. Számos szaktekintély javasolta, hogy a szorongásos zavarok hosszú távú kezelésében a benzodiazepineket SSRI-kkel és rokon gyógyszerekkel helyettesítsék.18,19 Az 1998-ban és azt követően kihirdetett kezelési irányelvek azonban, amelyek a generalizált szorongásos zavar és a szociális fóbia kezelésében az SSRI-ket a benzodiazepinekkel szemben előnyben részesítették, a klinikai gyakorlatban 4-5 évvel később mérve csak szerény hatást gyakoroltak.20

Sok gyakorló orvos saját klinikai tapasztalataira támaszkodva arra a következtetésre jut, hogy a benzodiazepinekkel végzett hosszú távú kezelés viszonylag biztonságos, még az SSRI-kkel összehasonlítva is.21

A hosszú távú alkalmazást abban az összefüggésben kell értelmezni, hogy egyre inkább számos mentális állapotot visszatérő vagy krónikus zavarnak tekintenek. A szorongásos spektrumzavarok minden bizonnyal beleillenek ebbe a modellbe. 1999-ben egy nemzetközi szakértői csoport foglalkozott ezzel a kérdéssel, és még a benzodiazepinek hosszú távú alkalmazását is javasolta szorongásos zavarok esetén.22 Az alprazolamot vagy lorazepámot (Ativan, Lorazepam Intensol) tartósan használók körében végzett vizsgálat, amely a torontói Addiction Research Foundation tanácsadásával készült, kimutatta, hogy a legtöbbjük nem “visszaél” a gyógyszerekkel, és nem is “függő” tőlük, ahogyan ezeket a kifejezéseket általában értelmezik. A betegek jelentős része megfelelő fenntartó terápiában részesült krónikus pszichiátriai betegség, például generalizált szorongás vagy kényszeres személyiségzavar miatt. A legtöbb beteg állandó vagy csökkenő gyógyszeradagot használt.23

Ugyanerre a következtetésre jutott a benzodiazepineket hosszú távon (legalább 2 évig) használó 2440 beteg hosszmetszeti adatainak nemrégiben végzett elemzése is.24 E betegek többsége súlyos testi és mentális betegségben szenvedett, és a hosszú távú terápiás használat ritkán vezetett magas dózisra való eszkalációhoz. A “gyógyszertár-ugrálás” azonosíthatja azt a kisszámú beteget, akik magas dózisra eszkalálódnak.

Amint Shader és Greenblatt25 rámutatott, a benzodiazepinek középtávú (2-6 hónapos) hatékonyságát többször kimutatták, és a hosszabb, folyamatos hatékonyság további bizonyítékai a gyógyszer abbahagyásának kontrollált vizsgálataiból származnak. Ezekben a vizsgálatokban a hosszú távú kezelésben részesülő betegeknél a placebót kettős vak módon benzodiazepinnel helyettesítették, ami gyakran a tünetek visszatérését eredményezte. A benzodiazepin-terápiát abbahagyó betegek követéses vizsgálatai ismét a tünetek visszatérését mutatták nagy arányban (de nem minden esetben), még fokozatos abbahagyás esetén is. Arra a következtetésre jutottak, hogy a benzodiazepinek időszakos, óvatos abbahagyásával azonosítani kell a betegek azon alcsoportját, akiknek valóban szükségük van a folyamatos, hosszú távú terápiára, és ez ésszerű kompromisszumot jelenthet. A benzodiazepinek hosszú távú káros hatásai azonban továbbra is aggodalomra adnak okot, amit figyelembe kell venni.

Kognitív károsodás

A benzodiazepinek hosszú távú használatából eredő kognitív károsodás olyan kérdés, amely egyre nagyobb figyelmet kap. A memóriát (különösen az anterográd amnéziát), a vizuospatialis képességeket, a feldolgozási sebességet és a verbális tanulást mind hátrányosan befolyásolhatja a hosszú távú benzodiazepinhasználat. A betegek azonban általában nincsenek tudatában ezeknek a nehézségeknek, vagy alábecsülik azokat. Az egyik komplikáció az, hogy maguk a szorongásos zavarok is kognitív deficittel járnak, különösen a figyelem és a koncentráció tekintetében.

A CT-vizsgálatok nem mutatnak különbséget a hosszú távon benzodiazepineket szedő betegek agyában a kontrollcsoporthoz képest.26 A benzodiazepin hosszú távú hatását funkcionális agyi szkenneléssel (pozitronemissziós tomográfia és funkcionális MRI) vizsgáló vizsgálatok érdekesebbek lennének, de még nem állnak rendelkezésre. Valójában csak nemrégiben alkalmazták ezeket az újabb technikákat arra az alapvetőbb kérdésre, hogy az agyban (amygdala, insula, fusiform gyrus) hol hatnak a benzodiazepinek a szorongás akut csökkentésére.27

A szakirodalom nemrégiben készült áttekintése arra a következtetésre jutott, hogy a hosszú távú benzodiazepin kezelés megvonása után a betegek számos kognitív területen helyreálltak, de a kontrollokhoz képest még mindig károsodtak. E kognitív változások klinikai hatása azonban a legtöbb betegnél jelentéktelen lehet a mindennapi működés szempontjából.28

A depresszióban való alkalmazás

A benzodiazepineket valószínűleg felírják bizonyos alcsoportoknak, különösen a depressziós zavarokban szenvedő betegeknek. A 2000. október 1. és december 31. között a Veteránügyek 127 járóbeteg-mentálhigiénés intézményében kezelt depressziós betegek vizsgálatában 36%-uk váltott ki benzodiazepinreceptet (89%-uk antidepresszáns receptet is váltott ki). Ugyanebben a vizsgálatban a 65 évnél idősebb depressziós betegek még magasabb felhasználást mutattak: 41%-uk váltott ki benzodiazepinreceptet, leggyakrabban 90 napos (vagy annál hosszabb) készletre.

Nem szabad azonban elfelejteni, hogy a benzodiazepinek önmagukban nem hatékonyak a depresszió kezelésében, és a veszélyeztetett betegeknél diszfória kiváltásával járhatnak. Ennek ellenére az is igaz, hogy néhány depressziós betegnek jót tesznek a benzodiazepinek – különösen, ha a depresszió szorongással vagy álmatlansággal társul.

Függőség és visszaélés

A rendszeresen, terápiás mennyiségben szedett benzodiazepinek fizikai függőséget és megvonási tüneteket okozhatnak, ha hirtelen abbahagyják. Olyan tünetek, mint a visszaeső szorongás, nyugtalanság, álmatlanság, érzékszervi zavarok és akár görcsrohamok is jelentkezhetnek, ha a gyógyszert nem fokozatosan állítják le.

1990-ben az APA benzodiazepinekkel foglalkozó munkacsoportja arra a következtetésre jutott, hogy a benzodiazepinek nem visszaélés kábítószerei, bár a benzodiazepinnel való visszaélés gyakori az alkohollal, ópiátokkal, kokainnal vagy nyugtató hipnotikumokkal aktívan visszaélők körében.29 Különösen kevés empirikus bizonyíték áll rendelkezésre a benzodiazepinek racionális használatához a szorongás és az alkoholfogyasztási zavarok komorbiditásának gyakori klinikai helyzetében.30 A kérdésnek mindkét oldalon vannak szószólói; az alkoholtól absztinens betegeknél a rendkívül gondos ellenőrzés lehetséges kompromisszumot jelent.

Amint Salzman31 rámutatott, a “függőség” nem feltétlenül “függőség”. A függőség kialakulása kiszámítható jelenség, amelyet befolyásol az adagolás, a kezelés időtartama és más betegtényezők. Leggyakrabban a függőség a hosszú távú farmakológiai receptor-helyi aktivitás normális következménye. A függőség nemcsak függőséget jelent, hanem nem gyógyszeres használatot, örömszerző használatot és gyakran többféle anyaggal való visszaélést is. A legtöbb benzodiazepin használata nem okoz függőséget, de a megfelelő használat néha függőséget eredményezhet.

Megvonás

A benzodiazepinek elkezdésének okától függetlenül a hosszú távú használat átveszi a szervezet GABA neurotranszmitter rendszerének számos funkcióját, és a benzodiazepinek abbahagyásakor a GABA alulműködésének állapota marad, ami az idegrendszer túlingerelhetőségéhez vezet.32 A lényeg az, hogy a függőség kialakulásához idő kell. Például egy 1983-as vizsgálatban, amelyben 180 krónikusan szorongó, 15-40 mg/nap diazepamot szedő beteg vett részt, csak 3%-uknál jelentkeztek elvonási tünetek, amikor 6 hét kezelés után hirtelen placebóra váltottak. Még a 14-22 hétig diazepámot szedő betegeknél is csak 18%-ban jelentkeztek elvonási tünetek. A 8 hónapig vagy annál hosszabb ideig diazepámot szedő betegek 43%-ánál azonban elvonási tünetek jelentkeztek.33 Nyilvánvaló, hogy a benzodiazepint hosszú hónapok vagy évek óta rendszeresen szedő betegeknek nagyon fokozatos gyógyszercsökkentésre van szükségük.

A gyógyszeradagolás is befolyásolja az elvonást, de ez a kezelés időtartamával és az érintett benzodiazepin felezési idejével együtt hat. Az elvonási tünetek általában súlyosabbak és gyorsabban jelentkeznek a rövidebb felezési idejű benzodiazepinek nagyobb dózisát szedő betegeknél. Például az alprazolam 2-10 mg/nap adagolása 8 héten keresztül a betegek 35%-ánál okozott elvonási tüneteket.34 A rövidebb hatástartamú gyógyszerek rövidebb és intenzívebb reakciót váltanak ki, amely a kezelés abbahagyását követő 24 órán belül kezdődik. Ezzel szemben a hosszabb hatású benzodiazepineknél az elvonási tünetek lassabban alakulnak ki, több nappal az abbahagyás után kezdődnek, és a hatás csúcspontja körülbelül 7 nap múlva következik be.

A leggyakoribb elvonási tünetek a nyugtalanság, ingerlékenység, álmatlanság, izomfeszülés, gyengeség, fájdalmak, homályos látás és szívdobogás (ebben a sorrendben). Ritkán, nagy dózisok hosszú távú alkalmazása vagy rövid hatású benzodiazepin hirtelen megvonása után a betegnek görcsrohama lehet vagy hallucinációkat tapasztalhat.

A benzodiazepinek abbahagyására vonatkozó hagyományos tanács az, hogy az adagot hetente legfeljebb a szokásos napi adag negyedével kell csökkenteni, ami a teljes adagtól a megvonás abbahagyásáig legalább 4 hét csapadékcsökkentési időt eredményez.35 Mások még lassabb leépítést javasolnak, 10 hétig tartó fokozatos megvonással.36

Következtetés

A benzodiazepineknek még mindig fontos szerepük van az akut szorongásos tünetek és más, szorongással járó pszichiátriai és orvosi állapotok kezelésében. A benzodiazepineket továbbra is széles körben használják, mert kockázataik és mellékhatásaik ellenére gyorsan hatnak, megfelelő alkalmazás esetén meglehetősen biztonságosak, és a betegek jól tolerálják őket. Nyilvánvaló, hogy a benzodiazepinek visszaélhetősége és az éberségre, a figyelemre, a memóriára és a megismerésre gyakorolt negatív hatásai problémát jelentenek. A hosszú távú expozícióval járó enyhe kognitív hanyatlás lehetősége további vizsgálatot igényel.

Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of

DSM-III-R

psychiatric disorders in the United States. A National Comorbidity Survey eredményei.

Arch Gen Psychiatry

. 1994;51:8-19.

Tone A. Listening to the past: history, psychiatry, and anxiety.

Can J Psychiatry.

2005;50:373-380.

Salzman C. Benzodiazepine dependency: Summary of the APA task force on benzodiazepines.

Psychopharmacol Bull

. 1990;26:61-62.

American Psychiatric Association.

Benzodiazepin függőség, toxicitás és visszaélés: A Task Force Report of the American Psychiatric Association

. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1990.

Chebid M, Johnston GA. A GABA-receptorok “ABC-je”: rövid áttekintés.

Clin Exp Pharmacol Physiol

. 1999;26: 937-940.

Low K, Crestani F, Keist R, et al. A szorongás szelektív csillapításának molekuláris és neuronális szubsztrátja.

Science

. 2000;290:131-134.

Benzodiazepinek (és az alternatívák).

Harv Ment Health Lett.

2005;22:1-4.

American Psychiatric Association. Gyakorlati útmutató a pánikbetegségben szenvedő betegek kezelésére.

Am J Psychiatry

. 1998;155(suppl 5):1-34.

Bruce SE, Vasile RG, Goisman RM, et al. Are benzodiazepines still the medication of choice for patients with panic disorder with or without agoraphobia?

Am J Psychiatry.

2003;160:1432-1438.

Pomerantz JM, Finkelstein SN, Berndt ER, et al. Prescriber intent, off-label use, and early discontinuation of antidepressants: a retrospective physician survey and data analysis.

J Clin Psychiatry

. 2004;65:395-404.

Stahl SM. Don’t ask, don’t tell, de a benzodiazepinek még mindig a szorongásos zavar vezető kezelési módjai.

J Clin Psychiatry.

2002;63:756-757.

Buffett-Jerrott SE, Stewart SH. A benzodiazepin használatának kognitív és szedatív hatásai.

Curr Pharm Des.

2002;8:45-58.

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: Results of a US consensus panel of experts.

Arch Intern Med.

2003;163:2716-2724.

Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly.

JAMA

. 1997;278:27-31.

Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. A csípőtáji törés kockázati tényezői fehér nőknél. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.

N Engl J Med

. 1995; 332:767-773.

Wagner AK, Ross-Degnan D, Gurwitz JH, et al. Effect of New York State regulatory action on benzodiazepine prescribing and hip fracture rates.

Ann Intern Med.

2007;146:96-103.

Lucki I, Rickels K, Geller AM. A benzodiazepinek krónikus használata és a pszichomotoros és kognitív tesztek teljesítménye.

Pszichofarmakológia

. 1986;88:426-433.

American Psychiatric Association. Gyakorlati irányelvek a pánikbetegségben szenvedő betegek kezelésére. Pánikbetegséggel foglalkozó munkacsoport.

Am J Psychiatry

. 1998;155 (suppl 5):1-34.

Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety.

J Clin Psychiatry

. 2001;62(suppl 11):53-58.

Vasile RG, Bruce SE, Goisman RM, et al. Results of a naturalistic longitudinal study of benzodiazepine and SSRI use in the treatment of generalized anxiety disorder and social phobia.

Depressz szorongás

. 2005;22:59-67.

Schwartz RA. Mennyire biztonságos a hosszú távú benzodiazepin farmakoterápia?

J Clin Psychopharmacol

. 2005;25: 624-625.

Uhlenhuth EH, Balter MB, Ban TA, Yang K. International study of expert judgment on therapeutic use of benzodiazepines and other psychotherapeutic medications, IV: therapeutic dose dependence and abuse liability of benzodiazepines in the long-term treatment of anxiety disorder.

J Clin Psychopharmacol

. 1999;19(6, suppl 2):23S-29S.

Romach M, Busto U, Somer MA, et al. Clinical aspects of the chronic use of alprazolam and lorazepam.

Am J Psychiatry

. 1995;152:1161-1167.

Soumerai AB, Simoni-Wastila L, Singer C, et al. A benzodiazepinek hosszú távú használata és a nagy dózisokig való eszkaláció közötti kapcsolat hiánya.

Psychiatr Serv.

2003;54:1006-1011.

Shader RI, Greenblatt DJ. A benzodiazepinek alkalmazása szorongásos zavarokban.

N Engl J Med

. 1993;328:1398-1405.

Busto UE, Bremner KE, Knight K, et al. Long-term benzodiazepine therapy does not result in brain abnormalities.

J Clin Psychopharmacol.

2000;20:2-6.

Paulus MP, Feinstein JS, Castillo G, et al. Dose- dependent decrease of activation in bilateral amygdala and insula by lorazepam during emotion processing.

Arch Gen Psychiatry

. 2005;62:282-288.

Stewart SA. A benzodiazepinek hatása a megismerésre.

J Clin Psychiatry.

2005;66(suppl 2):9-13.

Salzman C. The APA Task Force report on benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse.

Am J Psychiatry

. 1991;148:151-152.

Mueller TI, Pagano ME, Rodriquez BF, et al. Long-term use of benzodiazepines in participants with comorbid anxiety and alcohol use disorders.

Alcohol Clin Exp Res.

2005;29:1411-1418.

Salzman C. A benzodiazepinek függősége.

Psy- chiatr Q

. 1998;69:251-261.

Ashton CH. Benzodiazepinek: hogyan hatnak és hogyan kell őket megvonni. Elérhető a következő címen: http://www.benzo.org.uk/ kézikönyv/. Hozzáférés: 2007. április 23.

Rickels K, Case WG, Downing RW, et al. Long-term diazepam therapy and clinical outcome.

JAMA

. 1983; 250:767-771.

Pecknold JC. Az alprazolam abbahagyási reakciói pánikbetegségben.

J Psychiatr Res