February 2, 2017, by NCI Staff

Egy klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy egy célzott gyógyszer, amely egy radioaktív izotóppal összekapcsolva segíti a tumorsejtek elpusztítását, hamarosan új kezelési lehetőséget jelenthet egyes előrehaladott neuroendokrin tumoros (NET) betegek számára.

A III. fázisú vizsgálatban részt vevő betegeknek olyan daganatai voltak, amelyek a szokásos első vonalbeli terápiákkal történő kezelés ellenére előrehaladtak. Azok, akiket az új gyógyszerrel, a 177Lu-Dotatáttal kezeltek, lényegesen tovább éltek anélkül, hogy a rákjuk előrehaladt volna, mint azok a betegek, akik nagy dózisú octreotid LAR-t (Sandostatin® LAR Depot) kaptak.

A megállapítások arra is utalnak, hogy a gyógyszer összességében javíthatja a betegek élettartamát. De hosszabb követés szükséges ahhoz, hogy egyértelművé váljon, hogy ez valóban így van-e, mondta a vizsgálat vezetője, Dr. Jonathan Strosberg, a floridai Tampában található Moffitt Cancer Center munkatársa.

Az eredményeket a New England Journal of Medicine (NEJM) január 12-i számában tették közzé.

A vizsgálat résztvevőinek előrehaladott NET-je volt, amely a gyomor-bélrendszer középső részében keletkezett, úgynevezett midgut NET-ek. Dr. Strosberg szerint kevés kezelés bizonyult hatékonynak a középbél NET-ekben szenvedő betegeknél, akik már nem reagáltak a standard terápiákra.

Főleg a vizsgálat során tapasztalt korlátozott mellékhatások miatt a vizsgálat eredményei “nagyon biztatóak” – folytatta.

A vizsgálat korábbi adatai és az elsősorban Európában végzett kisebb vizsgálatok alapján a 177Lu-Dotatate jelenleg az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) által a középbél NET-ekben, valamint a gyomor-bél traktus számos más részén lévő NET-ekben szenvedő betegek kezelésére történő felülvizsgálata alatt áll.

A NET-sejtek megcélzása és elpusztítása

A NET-ek neuroendokrin sejtekből erednek, amelyek nagymértékben hasonlítanak az idegsejtekhez, de endokrin, azaz hormontermelő sejtekként viselkednek. A neuroendokrin sejtek fontos élettani funkciókat töltenek be a tüdőben és a gyomor-bélrendszerben.

Bár a NET-eknek legalább 40 különböző típusát azonosították, köztük jóindulatú formákat is, ezek a daganatok viszonylag ritkák. Emellett hírhedtek változatos vagy heterogén viselkedésükről, még azok között is, amelyek ugyanazon az anatómiai helyen alakulnak ki.

A középbélben kialakuló NET-ek – amelyeket tipikusan a vékonybél középső részétől (jejunum) a vastagbél kezdeti részéig (felszálló vastagbél) terjedő területként határoznak meg – a leggyakoribb rákos NET-ek. Azoknak a betegeknek, akiknél áttétes középbél NET-ek alakulnak ki, rossz a prognózisa, és csak körülbelül a fele éli túl 5 évig vagy tovább.

A NET-ek jelenlegi terápiái többnyire azt a tényt használják ki, hogy ezek a daganatok túlreprezentálják a szomatosztatin nevű hormon receptorait. Amikor a szomatosztatin kötődik ezekhez a receptorokhoz, megakadályozza, hogy a sejtek túlzott mennyiségben szabadítsanak fel néhány más hormont, például szerotonint és növekedési hormonokat.

A NET-ek egyéb problémák mellett nagy mennyiségű hormont szabadíthatnak fel a vérbe, ami számos problémát okozhat, például hasmenést és öblögetést – ez az állapot karcinoid szindróma néven ismert.

A szomatosztatin maga csak néhány órán át tartózkodik a keringésben. Ezért a NET-kezelés alapkövévé váltak a szomatosztatin különböző formulái vagy analógjai, amelyek hosszabb ideig életképesek maradhatnak a keringésben.

A jelenleg az FDA által jóváhagyott szomatosztatin-analógok azonban, mint például az octreotid LAR, elsősorban csak stabilizálják a daganatokat és késleltetik a növekedésüket, nem pedig zsugorítják azokat, magyarázta Dr. Strosberg.

A 177Lu-Dotatate egy fontos dologban különbözik a NET-ek kezelésére használt többi szomatosztatin-analógtól: radioaktív izotópot tartalmaz.

A gyógyszer szomatosztatin-analóg összetevője az oktreotát, amely más szomatosztatin-analógoknál erősebb affinitással rendelkezik a NET-sejtek egyik kulcsfontosságú receptorához, mondta Dr. Strosberg. A radioaktív izotóp, amelyhez kapcsolódik, 177lutécium.

A kétkomponensű szomatosztatin-analógok nem újak. Képalkotóként is tesztelik őket, hogy PET-vizsgálatokkal lokalizálják a daganatokat, és legalább egyet már engedélyezett az FDA erre a célra.

A 177Lu-Dotatate esetében azonban a radioaktív izotóp terápiás szerepet játszik: amint bejut a tumorszövetbe, magyarázta Dr. Strosberg, a gyógyszer sokkal jelentősebb sejtölő, vagyis citotoxikus hatással rendelkezik, mint a hagyományos szomatosztatin-analógok.

Javított tumorválasz, túlélés

A vizsgálatban 229, szomatosztatin-analógra adott szomatosztatin-analóggal progresszívan kezelt, áttétes középbél NET-ben szenvedő beteget osztottak be véletlenszerűen 177Lu-Dotatate vagy nagy dózisú octreotid LAR kezelésbe.

A 177Lu-Dotatate-ot kapó betegek a tünetek ellenőrzésére standard dózisú octreotidot is kaptak. A nagy dózisú octreotid LAR nem tekinthető standard ellátásnak ebben a betegpopulációban, jegyezte meg Dr. Strosberg. De mivel a klinikumban gyakran alkalmazzák ilyen módon, a vizsgálatot végző szakemberek és a szabályozó hatóságok úgy érezték, hogy “ésszerű választás” a kontrollcsoportban való alkalmazásra – magyarázta.

A NETTER-1 nevű vizsgálatot a gyógyszer gyártója, az Advanced Accelerator Applications francia cég finanszírozta, és elsősorban az Egyesült Államok és Európa kórházaiban végezték.

A kezelés megkezdése után 20 hónappal a 177Lu-Dotatát csoportban a betegek mintegy 65%-ánál, míg a kontrollcsoportban csak 11%-ánál nem volt a betegség progressziója. Összességében a 177Lu-Dotatát-csoportban a betegek 18%-ánál tapasztaltak jelentős tumorzsugorodást, míg az octreotid LAR-csoportban csak 3%-nál.

Történetileg a tumorválaszok ezeknél a betegeknél ritkák. Így az ebben a vizsgálatban tapasztalt kétszámjegyű tumorválasz arány “nagyon magas” – mondta.

A nagy dózisú octreotid LAR csoportban közel kétszer annyi beteg halt meg, mint a 177Lu-Dotatate csoportban: 26 a 14-gyel szemben. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a 177Lu-Dotatát “valószínűleg hatással van a túlélésre” – mondta Dr. Strosberg. “Remélhetőleg a betegek számára ez beigazolódik a végső elemzésben.”

A NET-ek heterogén jellegéből adódóan fontos volt, hogy ennek a terápiának a III. fázisú vizsgálatát szigorúan a középbél NET-ekben szenvedő betegeken végezzük, mondta Dr. Electron Kebebew, Az NCI Rákkutatási Központ endokrin onkológiai részlegének vezetője.

“A vizsgálat eredményei jelentősek, és ez egy új alternatív kezelési lehetőséget biztosít” az előrehaladott betegségben szenvedő betegek számára – mondta.

De Dr. Kebebew figyelmeztetett, hogy további adatokra van szükség annak jobb megértéséhez, hogy ki az, akinek a 177Lu-Dotatate kezelés a legvalószínűbb. A betegek akkor vehettek részt a vizsgálatban, ha betegségük a kezelés megkezdését követő 3 éven belül előrehaladt – jegyezte meg.

A rák progressziójáig viszonylag hosszú időközzel előrehaladott betegek bevonása torzíthatta volna a progressziómentes vagy teljes túlélési adatokat ahhoz képest, amit más terápiákat vizsgáló vizsgálatokban tapasztaltak – mondta dr. Kebebew szerint.

Mellékhatások eddig korlátozottak

A radioaktív izotópokhoz kapcsolódó szomatosztatin-analógok súlyos veseproblémákat okozhatnak, de legalábbis a NETTER-1 vizsgálatban eddig nem volt bizonyíték erre a problémára.

Bár a 177Lu-Dotatátot kapó betegeknél több betegnél jelentkeztek mellékhatások, a súlyos toxikus hatások korlátozottak és kezelhetőek voltak, magyarázta Dr. Strosberg.

Nagyon fontos lesz a betegek hosszú távú megfigyelése, mondta Dr. Kebebew, mert “láttuk, hogy a betegek vesefunkciója fokozatosan romlott” az ilyen szerekkel való kezelés után.

A vizsgálatban a kezeléssel kapcsolatos leggyakoribb probléma a hányinger és hányás volt. Ezeket a problémákat azonban általában nem a 177Lu-Dotatát okozta, hanem inkább a kísérő infúzió, amely körülbelül 20 aminosavból álló koktélt tartalmaz, hogy segítsen megelőzni a vesekárosodást, mondta Dr. Strosberg.

A vizsgálaton kívül az Európában kezelt betegek – ahol a 177Lu-Dotatátot kifejlesztették és széles körben tanulmányozták – általában csak két aminosavat kapnak infúzióban a gyógyszerrel együtt, és sokkal kevesebb hányingert tapasztalnak, folytatta.

2016 júniusában az FDA elsőbbségi felülvizsgálatot adott az Advanced Accelerator Applications által a 177Lu-Dotatate-ra benyújtott új gyógyszer iránti kérelemnek, ami azt jelenti, hogy felgyorsítja a felülvizsgálati eljárást.

A múlt év végén azonban az ügynökség felülvizsgálatot kért a kérelem alátámasztására szolgáló adatok bemutatásának módjára vonatkozóan, valamint további adatokat a gyógyszer biztonságosságáról és a különböző betegalcsoportokra gyakorolt hatásáról, ami késleltette a gyógyszer engedélyezéséről szóló döntést.