Vuonna 2004 kalifornialaiset äänestäjät hyväksyivät Kalifornian kantasolututkimusta ja parannuskeinoja koskevan aloitteen (Proposition 71), jolla hyväksyttiin 3 miljardin Yhdysvaltain dollarin suuruinen määräraha kantasolututkimuksen rahoittamiseen. Kannattajat olivat kannattaneet toimenpidettä, jotta olisi resursseja nopeuttaa kantasoluhoitojen ja parannuskeinojen toimittamista potilaille, joilla on tyydyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita, ja erityisesti rahoittaa alkion kantasolututkimusta, joka ei saanut riittävästi liittovaltion rahoitusta. Kalifornian uusiutuvan lääketieteen instituutti (California Institute for Regenerative Medicine, CIRM) perustettiin hallinnoimaan varoja. CIRM on käyttänyt joukkovelkakirjalainojen varoja apurahojen ja lainojen myöntämiseen kalifornialaisille tutkijoille, laitoksille ja yrityksille perustutkimukseen, koulutusohjelmiin, infrastruktuurin kehittämiseen ja kliinisten tutkimusten tukemiseen. Tämä rahoitus on nostanut Kalifornian kantasolututkimuksen kärkijoukkoon. CIRM:n salkussa on tällä hetkellä noin 300 aktiivista kantasoluohjelmaa, ja CIRM:n rahoittamat tutkijat ovat julkaisseet yli 3000 artikkelia tieteellisissä lehdissä .

Noin viidesosa CIRM:n tähänastisista menoista, 647 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria tammikuussa 2019, on osoitettu kliinisten tutkimusten tukemiseen, joka on osa CIRM:n nopeasti kasvavaa translationaalista portfoliota . Suurin osa näistä avustuksista ja lainoista on myönnetty viimeisten kolmen vuoden aikana. Vuosina 2015-2018 lisättiin yhteensä 33 tutkimusta, ja pelkästään vuonna 2018 investoitiin 100,5 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria , kun CIRM pyrki nopeuttamaan kantasoluhoitoehdokkaiden testausta ennen kuin se palaa äänestäjien luo vuonna 2020 5 miljardin Yhdysvaltain dollarin rahoituksen uusimista varten. Investoinnit kliinisiin tutkimuksiin, jotka ovat välttämättömiä, jotta Yhdysvaltain lääkevalvontavirasto FDA voi antaa luvan terapian markkinoille saattamiseen, heijastavat CIRM:n käsitystä siitä, että solupohjaisten hoitojen testaaminen on paljon monimutkaisempaa kuin kemiallisesti perustuvien pienimolekyylisten lääkkeiden testaaminen ja että tutkimuksiin liittyvät korkeat kustannukset ylittävät akateemisten lääketieteellisten tutkimuskeskusten ja pienten kantasolututkimusta tekevien biofarmaseuttisten lääketehtaiden resurssit. Lisäksi kantasolupohjaisten biologisten lääkkeiden testaamisen monimutkaisuus lisää varhaisiin kliinisiin tutkimuksiin liittyviä epävarmuustekijöitä ja riskejä erityisesti siksi, että useimmat näistä hoitomuodoista ovat ensimmäisiä kliinisiä tutkimuksia ihmisillä.

Toukokuussa 2011 CIRM rahoitti ensimmäistä kliinistä tutkimustaan, jossa testattiin ensimmäistä kertaa ihmisalkion kantasoluista kehitettyä hoitoa ihmisillä. Noin 7,5 vuotta myöhemmin, joulukuussa 2018, CIRM:n johtokunta hyväksyi rahoituksen 50. kliiniselle tutkimukselle . Tässä artikkelissa analysoidaan näitä 50 kliinistä tutkimusta CIRMin painopisteiden arvioimiseksi. Kun otetaan huomioon CIRM:n keskeinen asema pluripotenttien kantasolujen alalla, tutkimusten profiili antaa myös mahdollisuuden arvioida edistymistä kantasolualalla.

CIRM:n 50 ensimmäisen kliinisen tutkimuksen profiili

CIRM:n ensimmäiset 50 kliinistä tutkimusta kattoivat 10 eri tautialaa . Suurin osa tutkimuksista koski verisyöpien, muiden verisairauksien ja kiinteiden syöpien hoitokandidaatteja. Nämä kolme ryhmää edustavat yhdessä hieman yli puolta kaikista CIRMin avustamista kliinisistä tutkimuksista. 50 kliinisen lääketutkimuksen tautialueet jakautuivat seuraavasti: verisyöpä 19 %, muut veritaudit 19 %, kiinteät syövät 14 %, neurologiset sovellukset 12 %, munuaissairaudet 8 %, diabetes, sydänsairaudet, silmäsairaudet ja HIV-AIDS 6 % ja luusairaudet 4 %. Taulukossa 1 on yleiskatsaus CIRM:n 50 ensimmäiseen tutkimukseen, ja siinä ilmoitetaan yksityiskohtaisesti laitos, jolle apuraha myönnettiin, tautialue, kiinnostuksen kohteena oleva solutyyppi ja tutkimusvaihe.

Kuten on odotettavissa, suurin osa näistä 50:stä kliinisestä tutkimuksesta on varhaisen vaiheen lääketutkimuksia, jotka ovat ensisijaisesti Vaiheen I tutkimuksia, jotka on suunniteltu siedettävyyden ja turvallisuuden arvioimiseksi, mutta ei tehon arvioimiseksi, niin kuin myöhemmässä vaiheessa olevissa tutkimuksissa. CIRM:n tukemista 50:stä tutkimuksesta 36 on joko vaiheen I tai vaiheen I/II tutkimuksia, eli tutkimuksia, joissa voidaan integroida suunnittelu ja siirtyminen vaiheesta I vaiheeseen II. Useimmat CIRM:n tukemat vaiheen I tutkimukset on suunniteltu siten, että niihin otetaan pieni määrä osallistujia, 6-18 potilasta, mutta joihinkin tutkimuksiin otetaan jopa 57, 112 tai jopa 156 potilasta. Muutamat CIRM:n tukemista tutkimuksista ovat edenneet vaiheeseen II, ja neljässä on aloitettu vaiheen III rekrytointi. Viimeksi mainitut tutkimukset ovat BrainStorm Cell Therapeuticsin (NY, USA) tutkimus amyotrofista lateraaliskleroosia varten, Medeor Therapeuticsin (CA, USA) tutkimus munuaissairautta varten ja toinen Humacyten (NC, USA) kahdesta hoitokandidaatista munuaisten vajaatoimintaa varten.

Kaksi vaiheen III tutkimusta on saatu päätökseen. Caladrius Biosciences (NJ, Yhdysvallat) lopetti testit vaiheen III tutkimuksessa, joka koski kokeellista hoitoa melanooma-ihosyöpään, ilmeisesti liiketoiminnallisista syistä. Myös ImmunoCellular Therapeutics (CA, Yhdysvallat) keskeytti glioblastooman aivosyöpään tarkoitetun terapeuttisen lääkkeen vaiheen III tutkimuksensa, ilmeisesti taloudellisten syiden puuttuessa. Koska vaiheen III tutkimuksiin on otettava mukaan suurempi määrä potilaita kuin aiempiin vaiheisiin, ne ovat paljon kalliimpia. Monet tutkimuslääkkeet kariutuvat tässä vaiheessa, jota joskus kutsutaan ”kuoleman laaksoksi”, taloudellisten kustannusten vuoksi ja siksi, että riittävää määrää potilaita on vaikea saada mukaan. Vaikka CIRM saisi äänestäjiltä toisen rahoituskierroksen, sillä ei ole resursseja aiemmin tukemiensa kliinisten tutkimusten kolmannen vaiheen rahoittamiseen, ja se tarvitsee kumppanuutta muilta rahoittajilta.

CIRM on sijoittanut sekä akateemisten laitosten että pienten kalifornialaisten biotekniikkayritysten tekemiin kantasolututkimuksiin. Vaikka 91 prosenttia kaikesta CIRM:n tähänastisesta rahoituksesta on osoitettu akateemisille laitoksille, huomattava osa CIRM:n tukemista kliinisistä tutkimuksista on pienten biotekniikkayritysten tekemiä. CIRM on myöntänyt avustuksia tai lainoja 16 tällaiselle yritykselle kantasolujen kliinisten tutkimusten tekemistä varten, ja kuusi näistä yrityksistä on saanut CIRM:n tukea kahden kliinisen tutkimuksen tekemiseen.

Vaikka ehdotus 71:n kampanjassa korostettiin tarvetta saada julkista rahoitusta ihmisalkion kantasoluista saatavien terapeuttisten lääkkeiden kehittämiseen, vain viidessä CIRM:n tähän mennessä tukemassa kliinisessä tutkimuksessa on testattu ihmisalkion kantasoluista johdettuja terapiaehdokkaita. Yhdessäkään CIRM:n tukemassa kliinisessä tutkimuksessa ei vielä arvioida ihmisen indusoiduista pluripotenttisista kantasoluista kehitettyjä terapiaehdokkaita, jotka kehitettiin vasta kansanäänestyksen jälkeen.

Ensimmäinen CIRM:n vuonna 2011 rahoittama kliininen tutkimus oli Geron Corporationin vaiheen I tutkimus, jossa arvioitiin GRNOPC1:tä, ihmisen alkion kantasoluista johdettua terapiaehdokasta, joka on tarkoitettu vakavien selkäydinvammojen hoitoon. Sen jälkeen, kun viisi potilasta oli saanut injektion, mutta ilmeisesti kukaan heistä ei kärsinyt vakavista haittavaikutuksista tai saanut näyttöä GRNOPC1:n hylkäämisestä immuunijärjestelmän taholta, vaikka immunosuppressiivinen lääke oli poistettu, Geron kuitenkin keskeytti tutkimuksen. Yhtiö väitti lausunnossaan, että sen päätöksen taustalla olivat pääoman niukkuus ja epävarmat taloudelliset olosuhteet eivätkä kantasoluhoitojen lupausten puute. Geronin äskettäin nimitetty toimitusjohtaja, jolla oli ilmeisesti erilaiset prioriteetit kuin edeltäjällään, ilmoitti, että yhtiö oli päättänyt keskittyä uusiin syöpähoitoihinsa, jotka olivat pidemmällä kehityksessä. Geron myi lopulta kantasolututkimuksensa ja henkisen omaisuutensa Asterias Biotherapeuticsille (CA, USA), toiselle pienelle kalifornialaiselle bioteknologiayritykselle. Asterias on myös saanut rahoitusta CIRM:ltä vaiheen I/IIa tutkimukseensa, jossa on mukana entistä suurempi määrä potilaita, ja saanut Yhdysvaltain FDA:lta hyväksynnän useampien selkäydinvammatyyppien testaamiseen. Asterias on nyt hoitanut 25 potilasta, joilla ei ole ollut vakavia sivuvaikutuksia ja joiden tulokset ovat olleet rohkaisevia.

Toinen CIRM:n apuraha ihmisen alkion kantasoluista johdetulle hoidolle myönnettiin Etelä-Kalifornian yliopiston tutkijoille vaiheen I tutkimukseen, jossa testataan terapeuttista hoitoa ikään liittyvään kuivaan makuladegeneraatioon, joka on pluripotenttien kantasolututkijoiden suosittu kohde. Kaksi muuta palkintoa myönnettiin Viacyte, Inc. (Kalifornia, Yhdysvallat) kahdesta tyypin 1 diabeteksen hoitokokeesta. Viacyte testaa parhaillaan ihmisalkion kantasoluista johdettua terapeuttista lääkettä, jolla korvataan diabetesta sairastavien henkilöiden menetettyjä beetasoluja. Hoitoaine annetaan asettamalla se pieneen pussiin, joka siirretään potilaan ihon alle suojaamaan sitä immuunijärjestelmältä.

Voidaan kysyä, miksi CIRM, joka on näennäisesti perustettu edistämään alkion kantasolututkimusta, on tukenut niin vähän kliinisiä tutkimuksia pluripotenttien kantasolujen kanssa. Kesäkuussa 2018 käymäni epäviralliset keskustelut CIRM:n henkilökunnan kanssa vahvistivat, että CIRM on ollut avoin, jopa innostunut, rahoittamaan tutkimusta ja kliinisiä kokeita, joissa käytetään ihmisalkion kantasoluista kehitettyjä hoitoja, kun siihen on annettu mahdollisuus. Resurssit huomioon ottaen CIRM on kyennyt rahoittamaan kaikki käsiteltäväksi jätetyt lupaavat ehdotukset, ja ilmeisesti valtaosa näistä ehdotuksista on koskenut aikuisten kantasoluista kehitettyjä terapiaehdokkaita, joista monet on tarkoitettu syöpähoitoihin. Yksinkertaisin selitys on siis se, että CIRM:lle ei annettu mahdollisuutta rahoittaa lisää pluripotenttien kantasolujen kliinisiä tutkimuksia.

Lisäksi ehdotuksessa 71 CIRM:ää ohjeistetaan käyttämään resursseja mahdollisimman tehokkaasti asettamalla etusijalle kantasolututkimus, jolla on suurin potentiaali terapioiden ja parannuskeinojen kannalta. Ehdotuksen 71 hyväksymisen jälkeisten 15 vuoden aikana syöpähoitojen, geenimuokkauksen, immunoterapian ja geeniterapian alalla on tapahtunut lupaavaa kehitystä, jota ei osattu odottaa vuonna 2004. Monet CIRM:n tukea saavista 45 muusta kliinisestä tutkimuksesta sisältävät näitä innovaatioita. Sen lisäksi, että CIRM:n rahoittamissa kliinisissä tutkimuksissa käytetään potilailta ja luovuttajilta peräisin olevia erityyppisiä aikuisten kantasoluja, joista osa on geneettisesti muunnettu, niissä käytetään myös vasta-aineita, kimeerisiä antigeenireseptoreita (CAR-T-hoitoja), eräänlaista syövän immunoterapiaa, proteiineja, sinkkisormi-nukleaaseja, keinotekoista restriktioentsyymiä, joka on suunniteltu kohdentamaan spesifisiä DNA-sekvenssejä, monoklonaalisia vasta-aineita ja lääkkeitä, jotka on suunniteltu joko tehostamaan tai tukahduttamaan solujen toimintaa.

Esimerkkinä innovatiivisista hoitomuodoista, joita arvioidaan CIRM:n tukemissa kliinisissä tutkimuksissa, mainittakoon, että San Franciscon yliopistossa (Kalifornia, Yhdysvallat) on meneillään vaiheen I kliininen tutkimus, jossa käytetään äidin luuytimestä peräisin olevia hematopoieettisia kantasoluja kohdussa syntyvien vauvojen hoitamiseksi, joilla on alfa-taalassemia major -verisairaus, joka johtaa lähes aina kuolemaan. BrainStorm Cell Therapeutics (CA, Yhdysvallat) on aloittamassa vaiheen III tutkimusta, jossa käytetään potilaiden omasta luuytimestä otettuja ja laboratoriossa muokattuja mesenkymaalisia kantasoluja lisäämään neurotrooppisten tekijöiden tuotantoa ALS-potilaiden hermosolujen tukemiseksi ja suojelemiseksi. San Diegossa sijaitsevassa Kalifornian yliopistossa testataan vasta-ainetta, cirmtutsumabia, jolla voidaan lamauttaa eräs proteiini ja siten hidastaa leukemian kasvua ja tehdä se alttiimmaksi syöpälääkkeille. Stanfordin yliopisto (Kalifornia, Yhdysvallat) rekrytoi potilaita B-solusyöpien leukemiatutkimukseen, jossa käytetään CAR-T-soluhoitoa, joka toimii eristämällä potilaan omia T-immuunisoluja ja muokkaamalla ne geneettisesti siten, että ne tunnistavat syöpäsolujen pinnalla olevan valkuaisaineen ja aiheuttavat siten niiden tuhoutumisen. Capricor, Inc. (CA, Yhdysvallat) on saattanut päätökseen vaiheen II tutkimuksen potilaille, joilla on Duchennen lihasdystrofiaan liittyvä sydänsairaus ja jotka käyttävät sydämestä peräisin olevia luovuttajasoluja. City of Hope (CA, USA) rekrytoi parhaillaan potilaita vaiheen I tutkimukseen, jossa HIV/AIDS-potilaille käytetään sinkkisormi-nukleaaseilla muunnettuja autologisia hematopoieettisia kantasolujen esiasteen soluja sekä nousevia busalfan-annoksia. Angiocrine Bioscience, Inc. (CA, USA), joka sai CIRM:n 50. kliinisen tutkimuspalkinnon, aikoo testata napanuoraverestä peräisin olevia geneettisesti muokattuja soluja sen selvittämiseksi, voivatko ne lievittää tai nopeuttaa kemoterapian myrkyllisistä sivuvaikutuksista toipumista henkilöillä, jotka saavat hoitoa lymfoomaan ja muihin aggressiivisiin veri- ja imusolusyöpiin.

Pohdintoja

Mitä CIRM:n ensimmäisten viidenkymmenen kliinisen lääketiedekunnan kliinisen tutkimuskokeilun profiilisto kertoo kantasolujen edistymisestä tällä alalla? CIRM:n tukemien kliinisten tutkimusten profiili osoittaa, että pluripotenttien kantasolujen ala on kehittynyt hitaammin kuin monet ehdotuksen 71 kannattajat odottivat vuonna 2004, sillä he olettivat, että ihmisalkioiden kantasolututkimus johtaisi nopeasti uusien hoitomuotojen löytämiseen. Valitettavasti pluripotentteja kantasoluja ympäröivässä julkisuudessa on usein liioiteltu myönteisiä väitteitä ja vähätelty vaikeuksia, jotka liittyvät pluripotenttien kantasolujen muuntamiseen terapioiksi. Geeniterapioiden kehityksen hitaan etenemisen olisi pitänyt varoittaa. Vuosien 1989 ja 2015 välisenä aikana 2335 kliinistä geeniterapiakokeilua saatiin päätökseen, oli käynnissä tai aloitettiin maailmanlaajuisesti, mutta vasta vuonna 2012 ensimmäinen geeniterapia hyväksyttiin EU:ssa ja vuonna 2017 FDA hyväksyi geeniterapian käytettäväksi Yhdysvalloissa. Ihmisen alkion kantasolut johdettiin ensimmäisen kerran vuonna 1998 ja ihmisen indusoidut pluripotentit kantasolut löydettiin ensimmäisen kerran vuonna 2007. Ensimmäinen kliininen tutkimus ihmisen alkion kantasoluilla alkoi vuonna 2009. Siksi ei ole yllättävää, että Kaliforniassa on saatavilla vain vähän pluripotenttipohjaisia hoitoehdokkaita. Tämä kuitenkin todennäköisesti muuttuu lähitulevaisuudessa.

Hyvä uutinen on, että pluripotentteihin kantasoluihin perustuvien terapioiden saattamisessa kliinisiin tutkimuksiin edistytään sekä Kaliforniassa että muualla. Vuonna 2018 tehdyssä analyysissä ihmisen pluripotentteihin kantasoluihin perustuvien kliinisten tutkimusten viimeaikaisista suuntauksista dokumentoitiin, että 29 tällaista tutkimusta ihmisen alkion kantasoluista johdetuilla terapeuttisilla aineilla on käynnissä Ranskassa, Kiinassa, Brasiliassa, Brasiliassa, Israelissa, Brasiliassa, Yhdistyneessä kuningaskunnassa, Kanadassa, Koreassa ja Yhdysvalloissa. Siinä yksilöitiin myös kolme ihmisen indusoituihin pluripotentteihin kantasoluihin perustuvaa kliinistä tutkimusta, joita tehtiin Japanissa, Australiassa ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Viime vuonna on aloitettu lisää pluripotentteja kantasoluja käyttäviä tutkimuksia, joista useissa käytetään indusoituja pluripotentteja kantasoluja, mukaan lukien Japanissa eri sovelluksia varten tehdyt tutkimukset ja UC San Diegon terveydenhuoltokeskuksessa tehty tutkimus, jossa käytetään indusoituja pluripotentteja kantasoluja paksusuolen syövän hoidossa . Japanissa, jossa on ehdollinen hyväksymisjärjestelmä regeneratiivisen lääketieteen tuotteille, on myönnetty yhdelle indusoitujen kantasolujen hoitotuotteelle ehdollinen hyväksyntä .

Analyysi kaikista CIRM:n aktiivisista apurahoista kesäkuusta 2019 alkaen CIRM:n verkkosivustolla olevan luettelon perusteella osoittaa, että CIRM:llä on useita pluripotenttien kantasolujen tutkimushankkeita valmistelussaan. CIRM jakaa rahoituskategoriat useisiin luokkiin kehitysvaiheen mukaan. Tammikuussa 2019 rahoitetuista CIRM:n aloitusvaiheen hankkeista yhdeksässä käytettiin aikuisten kantasoluja, yhdeksässä indusoituja pluripotentteja kantasoluja, kolmessa tutkittiin ihmisen alkion kantasoluilla toteutettavia hoitoja, yhdessä hankkeessa käytettiin suoraa ohjelmointia, ja yhden tutkimusryhmän lähestymistapa oli yhdistää ihmisen alkion kantasoluja ja indusoituja pluripotentteja kantasoluja. Kaikkiaan 13 hanketta 23:sta alkuvaiheen tutkimushankkeesta tutki pluripotenteista kantasoluista kehitettyjä potentiaalisia hoitomuotoja.

Tutkimuksen seuraava etenemisvaihe, etsintävaihe, oli profiililtaan samanlainen. Kahdeksassa apurahassa hyödynnettiin jonkinlaista aikuisten kantasolua, mutta useammassa hankkeessa tutkittiin pluripotenttien kantasolujen sovelluksia. Tähän luokkaan kuului kahdeksan ehdotettua hoitoa, jotka oli johdettu ihmisen alkion kantasoluista. Seitsemän rahoittajaa tutki indusoiduista pluripotenttisista kantasoluista saatavia terapiaehdokkaita, ja kolmessa yhdistettiin näitä kahta pluripotenttista kantasolutyyppiä. Muut löytövaiheen aloitteet tutkivat monoklonaalisten vasta-aineiden, kapseloitujen rikastettujen beetaklustereiden, nanohiukkasten ja suoran ohjelmoinnin käyttöä.

CIRM:n tukemat terapeuttisen translaation tutkimushankkeet jakautuivat tasan aikuisten kantasoluja ja pluripotentteja kantasoluja käyttäviin hankkeisiin. Luvut olivat neljä aikuisten kantasoluhanketta, kaksi ihmisen alkion kantasoluista johdettua aloitetta ja kaksi ihmisen indusoituja pluripotentteja kantasoluja hyödyntävää hanketta.

Viimeisen vaiheen prekliiniset hankkeet, jotka oletettavasti ovat FDA:n hyväksynnän hakemisen kynnyksellä, jakautuivat samoin tasan aikuisten ja pluripotenttien kantasoluhankkeiden kesken. Tässä luvut olivat kaksi aikuisten kantasolujen hakemusta ja yksi ihmisen alkion kantasolujen ja ihmisen indusoitujen pluripotenttien kantasolujen hakemus.

Johtopäätökset

Nyt 15 vuotta ehdotuksen 71 hyväksymisen jälkeen CIRM valmistautuu pyytämään Kalifornian kansalta vielä 5 miljardia dollaria kantasolualan kehityksen tukemiseen. Jos CIRM saa toisen rahoituskierroksen Kalifornian äänestäjiltä vuonna 2020, sillä on hyvät mahdollisuudet jatkaa johtavaa asemaansa kantasolualalla. Lisäksi se pystyy toimimaan keskeisessä roolissa useiden pluripotenttipohjaisten kantasoluhoitojen saattamisessa kliinisen tutkimusprosessin läpi ja toivottavasti ainakin osa niistä saa FDA:n hyväksynnän.

Käsikirjoituksen laatimisessa ei ole käytetty kirjoittaja-apua.