Taulukko I.

Antimikrobinen	Inhibitorinen	Bakterisidinen
Doksisykliini(valintalääke)	Erinomainen	Erinomainen
Rifampisiini	Hyvä	Yleensä
KloramfenikoliGentamysiini	Hyvä	Hyvä	Heikko	Vähäinen tai ei lainkaan
FluorokinolonitBeta-laktamitKarbepeneemitTrimetopriimi-sulfametoksasoliKlindamysiiniErtromysiiniAtsitromysiini	Vähäinen tai ei lainkaan	Ei lainkaan

IDSA:n suositukset ihmisen granulosyyttisen anaplasmoosin hoidoksi

HME:n hoitoa koskevia virallisia IDSA:n suosituksia ei ole, mutta HGA:n suositusten pitäisi olla yhtä lailla sovellettavissa (ks. taulukko II).

Taulukko II.n

2. Luettele seuraavaksi muut keskeiset hoitomuodot.

• Sairaalahoidossa olevien potilaiden antibioottihoitoon liittyy tavanomainen tukihoito.

• Keskivaikea-asteisia tai vakavia komplikaatioita voi esiintyä jopa 1/3:lla HME:n vuoksi sairaalahoitoon joutuneista aikuisista. Komplikaatioita esiintyy yleensä useammin immuunipuutteisilla potilailla (esim. HIV) ja vanhuksilla. Ilmoitettuja komplikaatioita ovat mm:

  Meningoenkefaliitti

  ARDS

  Toksinen shokki

  Toksinen shokki-kaltainen häiriö

  Hemofagosyyttinen lymfohistiosystoosi (HLH)

  Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIC)

  Akuutti munuaisten vajaatoiminta

  Myokardiitti

  Ruoansulatuskanavan verenvuoto

  Hepatiitti

  Rhabdomyolyysi

  Pankreatiitti

• Molemmat näistä komplikaatioista voivat esiintyä myös anaplasmoosin yhteydessä, mutta harvemmin.

• Komplisoitumattomissa infektioissa hoitovaste on tyypillisesti nopea (defervesenssi 24-48 tunnissa). Jos defervesenssiä ei saada aikaan, diagnoosia on harkittava uudelleen.

• Yli puolet kaikista potilaista, joilla epäillään olevan jokin näistä infektioista, joutuu sairaalaan. Tapauskuolleisuus on ehrlichioosin osalta 3 % ja anaplasmoosin osalta 0,5-1,0 %.

• Riskitekijöitä komplisoituneelle, laajalle levinneelle tai kuolemaan johtavalle infektiolle ovat:

  Edistynyt ikä

  Immunosuppressio

  HIV (erityisesti CD4-lymfosyyttien määrän ollessa <200/ml)

  Monoklonaalinen gammopatia-asplenia

Lisää tänne what-if-skenaarioita:

• Jos ehrlichioosin endeemisellä alueella asuvalle potilaalle kehittyy petekiaalinen ihottuma, harkitse Rocky Mountain Spotted Feveriä vaihtoehtoiseksi diagnoosiksi. Ehrlichioosin on tiedetty aiheuttavan petekiaalista ihottumaa, mutta ei kämmeniä ja jalkapohjia koskevaa ihottumaa. Näiden infektioiden erottaminen toisistaan on pikemminkin akateemista kuin käytännöllistä, sillä molempia infektioita hoidetaan tehokkaasti doksisykliinillä. Muita diagnostisia näkökohtia voivat olla: meningokokki-infektio, A-ryhmän streptokokki-infektio lapsilla, ylivoimainen pneumokokki- (tai muu) sepsis aspleneetti-infektion saaneella henkilöllä ja epätyypilliset enterovirusinfektiot.

• Potilaalla, joka asuu anaplasmoosin endeemisellä alueella, voi olla samanaikaisesti myös borrelioosi tai (paljon epätodennäköisempi) babesioosi. Myös näiden entiteettien testaus olisi tilattava. Huomaa myös, että rifampiinilla hoidetuille potilaille ei korvata samanaikaista borrelioosia. Jos todetaan samanaikainen borrelioosi-infektio, hoitoon on lisättävä borrelioosin vaiheelle spesifinen hoito.

Tapausten maantieteellinen jakautuminen määräytyy punkkien jakautumisen mukaan. Kaksi näiden taudinaiheuttajien lajia (Ehrlichia chaffeensis ja E. ewingii) tarttuu ensisijaisesti Amblyomma americanum -punkin (yksinäinen tähtipunkki) pureman välityksellä. E. chaffeensis voi tarttua myös Dermacentor variabilis -lajin (amerikkalainen koirapunkki) puremasta.

Anaplasma phagocytophilum tarttuu Ixodes scapularis -lajista, joka on borrelioosin levittäjä Yhdysvaltain itärannikolla ja keskilännen yläosissa, ja I. pacificus -lajista länsirannikolla. Näiden punkkilajien maantieteellinen levinneisyys Yhdysvaltojen mantereella on esitetty kuvissa 3 ja 4. EML:ää levittävät myös Ixodes-punkit, mutta niitä on toistaiseksi havaittu vain Lymen borrelioosin leviämisalueilla keskilännessä.

Kuva 3.

Kuvio 4.

Human Ehrlichioosi

Ehrlichioosin arvioitu ilmaantuvuus Yhdysvalloissa oli noin 2,5 tapausta miljoonaa asukasta kohti vuonna 2010. Vuosien 2008 ja 2012 välisenä aikana todettujen 4 613 tapauksen analyysi kuitenkin viittaa siihen, että tuoreempi arvio E. chaffeensiksen esiintyvyydestä on 3,2 tapausta miljoonaa asukasta kohti. Korkeimmat ilmaantuvuusluvut ovat yli 50-vuotiailla, mutta tämä voi johtua havaintovirheestä, koska vanhemmissa ikäryhmissä on myös todennäköisemmin vakavampi infektio. Esiintyvyys vaihtelee huomattavasti endeemisten ja ei-endeemisten valtioiden välillä. Esiintyvyys Oklahomassa, Missourissa, Virginiassa ja Arkansasissa vaihteli välillä 19,4-30,9 miljoonaa henkilötyövuotta kohti, kun taas kuudessa läntisessä osavaltiossa esiintyvyys oli 0. Suurin osa tapauksista sattuu toukokuun ja syyskuun välisenä aikana, mutta eteläisissä osavaltioissa saatujen tartuntojen kausi voi olla pidempi, koska ilmasto on lämpimämpi punkkien ruokailun kannalta. E. chaffeensis -tapausten sairaalahoitoprosentti oli 57 %; kokonaiskuolleisuusaste oli 1 %, mutta se oli 4 % alle 967>5-vuotiailla lapsilla. E. ewingii -tapauksia oli 55 (ilmaantuvuus = 0,04 miljoonaa henkilötyövuotta kohti). Näistä tapauksista 77 prosenttia joutui sairaalahoitoon; kuolemantapauksia ei ollut.

ihmisen anaplasmoosi

Anaplasmoosin arvioitu esiintyvyys Yhdysvalloissa oli noin 6,1 tapausta miljoonaa asukasta kohti vuonna 2010. Vuosien 2008-2012 tapausten uusintatutkimuksen mukaan kansallinen ilmaantuvuus oli 6,3 tapausta miljoonaa asukasta kohti. Minnesotan ja Wisconsinin osuudet olivat kuitenkin 97,3 ja 79,1 miljoonaa asukasta kohti. Ilmoitetuista tapauksista 88 prosenttia esiintyy vain kuudessa Yhdysvaltain osavaltiossa (New York, Connecticut, Rhode Island, Massachusetts, Wisconsin ja Minnesota). Ihmisten taudin aktiivisessa seurannassa Connecticutissa sijaitsevan Lymen alueen ympärillä havaittiin jopa 24-51 tapausta 100 000 asukasta kohti vuodessa. Suurin osa tartunnoista tapahtuu toukokuun ja marraskuun välisenä aikana, ja huippukuukausi on kesäkuu. Kuten ehrlichioosin kohdalla, korkeimmat esiintyvyysluvut ovat yli 50-vuotiailla henkilöillä. Endeemisissä osavaltioissa 10-50 prosenttia pyydystetyistä Ixodes-punkkeista kantaa Anaplasma spp. Lisäksi, koska Amblyomma americanumia esiintyy myös Uuden-Englannin eteläosissa, 8-12 prosentin näistä punkkeista on todettu kantavan myös E. chaffeensis -bakteeria.

Punkit ovat ehrlichioosin ja anaplasmoosin vektoreita, mutta ne eivät ole reservuaari (kuten ne ovat Rocky Mountain Spotted Feverin tapauksessa). Tämä johtuu siitä, että nämä taudinaiheuttajat eivät siirry punkkeihin transovariaalisesti, eli emopunkit eivät siirrä tartuntoja jälkeläisille muniensa välityksellä. Tartunta siirtyy transstadiaalisesti eli metamorfoosin vaiheesta toiseen. Tämän järjestelyn käytännön seuraus epidemiologian kannalta on se, että tartunnan ihmiseen siirtävän punkin on ensin syötävä tartunnan saanutta reservoari-eläintä, ennen kuin se on tartuntavaarallinen ihmiselle seuraavassa metamorfoosivaiheessaan. Esimerkiksi Ixodes scapularis -nymfi voi tartuttaa ihmisen, jos se on syönyt aterian säiliöhiirestä edellisellä kaudella.

Eläinkokeiden perusteella tiedetään, että A. phagocytophilum tarttuu tartunnan saaneesta punkista nisäkäsisäntään vasta sen jälkeen, kun punkki on ollut kiinnittyneenä punkkiin ja syönyt sitä 24-48 tuntia. Syönti laukaisee oletettavasti tarttuvan organismin lisääntymisen ja sen erittymisen punkin sylkeen. Oletetaan, että Ehrlichia tarttuu samalla tavalla. Tästä viivästyneestä tartunnasta seuraa, että varhainen punkin poistaminen voi keskeyttää tartunnan siirtymisen, kuten myös borrelioosin tapauksessa.

• Ehrlichioosi: Tennesseessä seroprevalenssitutkimus osoitti, että 12,5 prosentilla asukkaista oli vasta-aineita E. chaffeensis.

• Anaplasmoosi: Wisconsinissa seroprevalenssitutkimus osoitti, että 14,9 %:lla asukkaista, joilla ei ollut aiemmin ollut punkinpuremaa, oli Anaplasma phagocytophilum -vasta-aineita.

Kaikki nämä infektiot ovat zoonooseja. On olemassa lukuisia ehrlichioita ja anaplasmoja, jotka ovat yksinomaan eläinten taudinaiheuttajia eivätkä tartu ihmisiin. Jotkut ovat merkittäviä eläinlääkintäpatogeenejä. Ihmisen patogeenien suhteet eläimiin on esitetty taulukossa III.

Taulukko III.n

Mitkä patogeenit aiheuttavat tämän taudin?

Taulukko III. Ihmisen ehrlichioosin ja anaplasmoosin aiheuttajat

Ehrlichiat ja anaplasmat ovat pakollisia solunsisäisiä taudinaiheuttajia, ja ne voivat lisääntyä vain elävissä soluissa.

Infektoivan punkin injektoitua taudinaiheuttajan verenkiertoon ehrlichiat ja anaplasmat kulkeutuvat kohdehenkilönä oleviin leukosyytteihin endosyyttistä reittiä. Ne ovat isäntäsolun sisällä kalvoon sidotussa endosomissa. Endosomi kypsyy tiettyjen myöhäisten endosomaalisten merkkiaineiden sisällyttämisen suhteen kalvoon, mutta se ei happamoitu normaalisti. Infektoituneen endosomin kulkureitti ei sulata lysosomeja, ja sen avulla organismit voivat oletettavasti hankkia ravinteita ja lisääntyä solun sisällä. Nämä organismeja täynnä olevat endosomit luovat soluun morulan näköisiä soluja, joilla on diagnostista arvoa, kun ne nähdään värjätyissä verikokeissa.

Monilla potilailla (erityisesti heikentyneen immuunijärjestelmän omaavilla potilailla) sairauden vaikeusaste korreloi bakteeriperäisen bakteremian ja morulaa sisältävien solujen lukumäärän suuruuden kanssa. Näin ei kuitenkaan aina ole, ja kuolemaan johtaneita tapauksia on esiintynyt ilman, että veressä tai luuytimessä on havaittavissa morulaa. Vaikeassa taudissa voi esiintyä lymfohistosyyttisiä infiltraatteja ilman verisuonten vaurioitumista tai tromboosia. Maksassa, pernassa ja imusolmukkeissa on havaittu fokaalista nekroosia. Diffuusit verenvuodot voivat koskettaa useita kudoksia. Keuhkoissa voi esiintyä alveolaarista verenvuotoa tai vaurioita sekä interstitiaalista pneumoniittia ja turvotusta.

On oletettu, että soluvälitteistä immuniteettia tarvitaan tämän solunsisäisen infektion poistamiseen. Tehokas immuunivaste koostuu Ehrlichia-spesifisten IFN-gammaa tuottavien CD4-solujen, sytotoksisten CD8-solujen ja Ehrlichia-spesifisten vasta-aineiden muodostumisesta. Kokeet sisäsiitoshiirillä selventävät näiden tekijöiden suhteellista merkitystä. TLR-4:ää vailla olevilla sisäsiittoisilla hiirillä taudinaiheuttajan poistuminen on viivästynyt, ja kannat, joista puuttuu MHC-luokan II molekyylejä, eivät pysty poistamaan sitä lainkaan. Tämä viittaa siihen, että infektion puhdistamiseen tarvitaan CD4-lymfosyyttejä, mikä on sopusoinnussa sen kanssa, että aids-potilailla on havaittu vakava, hallitsematon infektio.

Punkinpuremishistoria on hyödyllinen, jos se on olemassa, mutta kuumeisen potilaan kertomus puremasta liittyy todennäköisesti purevan punkin kokoon. Amblyomma americanum on paljon suurempi punkki kuin Ixodes scapularis, ja aikuisen punkin purema jää paljon harvemmin huomaamatta. Sitä vastoin nymfaaliset Ixodes-punkit erehdytään helposti luulemaan vioiksi, erityisesti vanhemmilla potilailla, joiden iholla on todennäköisemmin pigmenttiläiskiä, jotka auttavat peittämään nymfaalisen punkin. Näin ollen punkin puremahistoriat ovat yleisempiä alueilla, joilla esiintyy endeemistä HME:tä, kuin alueilla, joilla HGA:ta esiintyy.

Punkin puremien ehkäiseminen on paras tapa välttää nämä taudit. Punkkien varhainen poistaminen kiinnittymisen jälkeen voi toki vähentää tartunnan todennäköisyyttä, mutta siitä ei ole yhtä varmaa hyötyä kuin punkin kiinnittymisen välttämisestä kokonaan. Suojavaatetus ja karkotteet ovat avainasemassa. Vaatteet voidaan suihkuttaa permetriinipohjaisilla tuotteilla, kuten Permanone®:lla, jotta punkit eivät pääsisi vaatteisiin. DEET:n levittäminen alttiille ihoalueille on tehokasta, samoin kuin jotkin eukalyptusöljyn johdannaiset.

Ehrlichiae-rokotteen kehittämistä on vaikeuttanut sen ulkokalvoproteiinien geneettinen monimuotoisuus. Viimeaikaiset kokeet hiirillä ovat osoittaneet, että immunisointi E. chaffeensiksen P28-ulkokalvoproteiinilla johtaa kestäviin T- ja B-soluvasteisiin, jotka antavat suojan haastetta vastaan. Se, voidaanko tätä immunogeeniä hyödyntää tehokkaassa ihmisrokotteessa, on vielä avoin kysymys.

Profylaktista antibioottihoitoa punkin pureman jälkeen ei suositella rutiinistrategiana.

Wormser, GP, Dattwyler, RJ, Shapiro, ED. ”The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 43. 2006. s. 1089-1134. (Sisältää keskustelun anaplasmoosin hoidon perusteluista eri hoitoryhmissä ja käytettävissä olevan näytön arvioinnin.)

Biggs, HM, Behravesh, CB, Bradley, KK. ”Diagnosis and management of tickborne rickettsial diseases: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis – United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals”. MMWR Recommendations and Reports. vol. 65. 2016. pp. 1-44. (Sisältää CDC:n suositukset punkkien välittämien tautien diagnosointiin ja hoitoon yleisesti sekä Ehrlichia- ja Anaplasma-tauteja koskevat erityiset osiot.)

Rand, JV, Tarasen, AJ, Kumar, J. ”Intracytopplasmic granulocytic morulae counts on confirmed cases of ehrlichiosis/anaplasmosis in the Northeast”. Am J Clin Pathol. vol. 141. 2014. s. 683-86. (Neljässätoista PCR:n tai serologian avulla diagnosoidussa anaplasmoositapauksessa tutkittiin perifeeriset preparaatit. 11 (78,6 %) todettiin positiivisiksi moruloosien suhteen laskemalla 100 granulosyyttiä. Kun tutkittiin 200 granulosyyttiä, kaikki 14 tapausta diagnosoitiin.)

Maurin, M, Bakken, JS, Dumler, JS. ”Antibiotic susceptibilities of () strains from the various geographic areas in the United States”. Antimicrob Ag Chemother. vol. 47. 2003. pp. 413-415. (Edustava tutkimus antibioottiherkkyydestä käyttäen HL-60-soluja isolaattien viljelyyn. Tämä tutkimus osoittaa doksisykliinin dramaattisen paremmuuden useimpiin muihin antibiootteihin nähden in vitro ja antaa lisäperusteluja sen pitämiselle valintalääkkeenä.)

Dumler, JS, Madigan, JE, Pusterla, N, Bakken, JS. ”Ehrlichiosis in humans: epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment”. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. S45S51(Laaja tutkimus 471 monosyyttisen ehrlichioosin ja 700 granulosyyttisen anaplasmoositapauksen kliinisistä piirteistä ja komplikaatioista.)

Hamburg, BJ, Storch, GA, Micek, ST, Kollef, MH. ”Doksisykliinin varhaishoidon merkitys ihmisen ehrlichioosissa”. Medicine. vol. 87. 2008. s. 53-60. (St. Louisissa sijaitsevan Barnes-Jewish Hospitalin PCR-positiivisten potilaiden retrospektiivinen kohorttianalyysi, jossa analysoidaan 24 tunnin kuluessa sairaalahoitoon pääsystä annetun hoidon kliinistä vaikutusta verrattuna hoidon viivästyneeseen aloittamiseen.)

Paddock, CD, Folk, SM, Shore, GM. ”Infektiot ihmisen immuunikatoviruksen kanssa samanaikaisesti tartunnan saaneiden henkilöiden kanssa ja heillä”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. s. 1586-1594. (Tässä tutkimuksessa kaikki 6 kuolemantapausta 20:stä oli E. chaffeensiksen aiheuttamia, ja kaikki kuolemantapaukset tapahtuivat potilailla, joiden CD4-lymfosyyttien määrä oli <200/mm3. Vain kaksi neljästä E. ewingii -tautia sairastaneesta potilaasta joutui sairaalahoitoon, mikä viittaa jälkimmäisen taudinaiheuttajan vähäisempään virulenssiin.)

Ratnasamy, N, Everett, ED, Roland, WE. ”Ihmisen ehrlichioosin keskushermostoperäinen ilmentymä”. Clin Infect Dis. vol. 23. 1996. pp. 314-319. (Katsaus 21 potilaaseen Missourin yliopistollisesta sairaalasta ja muualta, joilla oli CNS-manifestaatio ja CSF-tutkimus – lyhyt kooste kokemuksista, josta voi olla apua lääkäreille, jotka suorittavat lumbaalipunktioita tässä yhteydessä.)

Johnsom, DKH, Schiffman, EK, David, JP. ”Ehrlichia muriksen kaltaisen patogeenin aiheuttamat ihmisinfektiot, Yhdysvallat, 2007-2013”. Emerg Inf Dis. vol. 21. 2015. s. 1794-99. (Ainoa analyysi 69 tapauksesta, jotka diagnosoitiin ja luonnehdittiin PCR:n ja serologian avulla. Havaittujen tapausten vuosittainen määrä kasvoi jokaisena tutkimusvuonna. Tämä tutkimus osoitti, että moruloita ei havaittu yhdessäkään positiivisessa tapauksessa, mikä mahdollisesti johtui Ehrlichia-lajien myöhäisestä tunnistamisesta.)

ICD-10-CM-koodit

A77.41: Ehrlichia chaffeensis

Muunnetaan suoraan muotoon: 2015 ICD-9-CM 082.41 Ehrlichia chaffeensis

A77.49: Ehrlichioosi, muu

Muunnetaan suoraan muotoon: 2015 ICD-9-CM 082.49 Muu ehrlichioosi

A77.40: Ehrlichioosi, määrittelemätön (sisältää anaplasmoosin)

Muunnetaan suoraan muotoon: 2015 ICD-9-CM 082.40 ehrlichioosi, määrittelemätön

.