Patologiske kendetegn

I forbindelse med brystpatologi omfatter udtrykket papillært karcinom en morfologisk heterogen gruppe af læsioner, som alle deler et vækstmønster, der er kendetegnet ved tilstedeværelsen af arborescent fibrovaskulære stilke foret med epitelceller. Maligne papillære neoplasmer i brystet omfatter en række mikroskopisk forskellige læsioner, herunder duktalt carcinoma in situ (DCIS), der opstår i et intraduktalt papillom, papillært DCIS, enscapsuleret papillært carcinom, solidt papillært carcinom og invasivt papillært carcinom. Alle maligne papillære proliferationer i brystet mangler et intakt myoepithelcellelag i papillerne, hvilket er et vigtigt kendetegn, som gør det muligt at skelne dem fra benigne intraduktale papillomer.

Som ellers ser benignt ud, kan intraduktale papillomer udvise proliferative områder, som ville opfylde kriterierne for DCIS, hvis de blev observeret uden for rammerne af en papillær læsion. Disse områder med DCIS er generelt sammensat af ensartede celler med lav eller mellemliggende grad af nukleær aytpia, typisk med et solidt eller cribriformt vækstmønster. På nuværende tidspunkt findes der ingen universelt accepterede retningslinjer for diagnosticering af et papillom med DCIS. Der er foreslået kriterier, som omfatter tilstedeværelsen af DCIS, der er større end 3 mm, og DCIS, der udgør mindst en tredjedel, men mindre end 90 % af den papillære læsion. Papillærlæsioner med atypiske træk, der ikke opfylder disse tærskler, er blevet klassificeret som atypiske papillomer. I modsætning hertil går andre ind for at stille diagnosen DCIS, der opstår i et papillom, uanset størrelsen eller omfanget af det involverede område.

Papillær DCIS er karakteriseret ved tilstedeværelsen af fibrovaskulære frynser, der er foret med neoplastisk epitel (figur 1). Der er ikke tegn på et underliggende forud eksisterende benignt papillom. Det forende epitel består typisk af monomorfe, stratificerede kolumnatiske celler; der kan dog også observeres solide, cribriforme eller mikropapillære proliferationer. Kerner er normalt af lav eller intermediær kvalitet. Papillerne er blottet for myoepithelceller, selv om der som ved andre morfologiske typer af DCIS er et myoepithellag bevaret i periferien af den involverede kanal. Læsionerne er ofte multifokale og perifere i fordelingen.

Encapsuleret papillært karcinom, også kendt som intracystisk papillært karcinom, er betegnelsen for en solitær, centralt beliggende malign papillær proliferation, der involverer en cystisk udvidet kanal. Histologisk set er læsionen velafgrænset, og den involverede kanal er omgivet af en tyk fibrøs kapsel (figur 2). Gangen er fyldt af slanke fibrovaskulære stængler uden myoepithelceller. Der kan observeres forskellige mønstre af epithelproliferation, herunder stratificerede spindelceller, cribriforme og solide arrangementer. Lav eller intermediær nukleær grad er typisk for disse læsioner, med høj grad nukleær atypisk sjældent observeret. Selv om de morfologisk set er veldefinerede og traditionelt anses for at være en variant af DCIS, har immunhistokemiske undersøgelser ikke konsekvent kunnet påvise tilstedeværelsen af et myoepithelcellelag i periferien af indkapslede papillære karcinomer. Fraværet af myoepithelceller har fået nogle forskere til at foreslå, at mange indkapslede papillærkarcinomer ikke er in situ-læsioner, men snarere invasive karcinomer med en afgrænset nodulær histologi. Andre forfattere mener imidlertid, at indkapslede papillære karcinomer bedst kan betragtes som in situ-karcinomer på trods af fraværet af omgivende myoepithelceller på grund af fundet af en intakt basalmembran, som påvist ved kollagentype IV-ekspression, i periferien af de fleste indkapslede papillære karcinomer samt disse læsioners klinisk indolente adfærd.

Et mindretal af indkapslede papillære karcinomer kan være forbundet med en komponent af invasivt karcinom (invasivt karcinom, der opstår i et indkapslet papillært karcinom). Den invasive komponent er karakteriseret ved et infiltrativt udseende med udvidelse ud over læsionens fibrøse kapsel og en tilknyttet stromareaktion (figur 3). Invasive områder har generelt ikke papillære træk, men har snarere morfologi som et invasivt duktalt karcinom, der ikke er specificeret på anden vis. I tilfælde af indkapslede papillære karcinomer med tilhørende invasion anbefales det i øjeblikket, at stadieinddelingen kun bestemmes på grundlag af størrelsen af den invasive komponent, uden hensyntagen til den indkapslede komponent af tumoren, for at undgå overbehandling. For at undgå forvirring og sikre en hensigtsmæssig klinisk behandling kan man under sådanne omstændigheder foretrække kun at angive størrelsen af det entydige invasive karcinomfokus ved den endelige diagnose, f.eks. “invasivt duktalt karcinom, ikke andetsteds specificeret (x cm), opstået i forbindelse med et indkapslet papillært karcinom”.”

Solidt papillært karcinom fremstår mikroskopisk som velafgrænsede, tæt cellulære, ekspansive knuder af epitelceller (figur 4). De neoplastiske celler er ovale eller spindelformede, udviser nukleær atypi af lav til intermediær grad og har et monotont udseende (Figur 5). Mange tilfælde udviser neuroendokrine træk karakteriseret ved argyrophili og immunoreaktivitet for chromogranin A. Associeret intracellulært og ekstracellulært mucin er også et almindeligt fund. Selv om der ikke er nogen diskrete papillære strukturer til stede, observeres der typisk et underliggende fibrovaskulært stromalt netværk, hvilket understøtter klassificeringen af læsionen som papillær på trods af dens faste morfologiske udseende. Det er interessant, at mens det nodulære udseende af solidt papillært karcinom oprindeligt blev anset for at skyldes prolifererende neoplastiske celler, der involverer store eller udvidede kanaler, har immunhistokemiske undersøgelser vist, at der i nogle tilfælde ikke findes myoepithelceller i periferien af knuderne. Som i forbindelse med indkapslet papillært karcinom har det tilsyneladende fravær af myoepithelceller i en undergruppe af solide papillære karcinomer givet anledning til at foreslå, at solide papillære karcinomer kan repræsentere invasive tumorer med skubbende grænser snarere end rent in situ intraduktale læsioner. Solide papillære karcinomer er ofte ledsaget af associerede områder med invasive karcinomer. Den invasive komponent manifesterer sig oftest som et mucinøst eller neuroendokrint lignende karcinom, selv om andre histologiske typer af invasivt karcinom også kan observeres.

Begrebet invasivt papillært karcinom er forbeholdt infiltrerende brystkarcinomer, der udelukkende udviser en papillær morfologi, og bør adskilles fra de andre maligne papillære læsioner, der er beskrevet tidligere. Som sådan defineret er invasive papillære karcinomer ekstremt sjældne. Indkapslede og solide papillære karcinomer klassificeres i øjeblikket ikke som invasive papillære karcinomer, selv om en delmængde af disse tumorer, som tidligere omtalt, kan udgøre lavgrads karcinomer med ekspansiv invasion. Invasivt papillært karcinom bør ikke forveksles med invasivt mikropapillært karcinom, som er en klinisk og patologisk adskilt enhed. I modsætning til invasivt papillært karcinom mangler invasivt mikropapillært karcinom morfologisk set ægte fibrovaskulære kerner og er karakteriseret ved neoplastiske celler, der er anbragt i faste reder eller tubuli omgivet af klare rum (figur 6). Adskillelsen af invasivt papillært fra mikropapillært karcinom har relevante kliniske implikationer, da sidstnævnte anses for at være en aggressiv form for mammacarcinom, der ofte er forbundet med lymfekarsvulkaninvasion og axillære lymfeknudemetastaser.

Den patologiske karakterisering af papillære læsioner i brystet er primært baseret på morfologiske overvejelser. Især er tab af myoepithelceller inden for de fibrovaskulære papiller det vigtigste kendetegn for identifikation af maligne papillære proliferationer og deres adskillelse fra benigne intraduktale papillomer. Myoepithelceller er imidlertid ofte vanskelige at skelne på rutinemæssige hæmatoxylin- og eosinfarvede præparater. Som sådan anvendes immunhistokemi ofte som et supplement til evaluering af tilstedeværelsen og fordelingen af myoepithelceller i papillære neoplasmer i brystet. Papillomer udviser tydelig, ensartet farvning af myoepithelceller inden for de papiller, der udgør læsionen, samt omkring periferien af den involverede kanal på en sammenhængende måde (figur 7). I modsætning hertil mangler maligne papillære proliferationer generelt immunhistokemisk ekspression af myoepithelcelle-associerede antigener i papillære processer, selv om der kan være fokuserede eller pletvise områder med immunoreaktivitet i tilfælde af DCIS, der opstår inden for et allerede eksisterende benignt intraduktalt papillom. Myoepithelceller påvises ikke konsekvent i de perifere aspekter af papillær DCIS, indkapslet papillært karcinom og solidt papillært karcinom, og der kan observeres delvis, diskontinuerlig eller fraværende farvning i disse særlige læsioner (figur 8). Der findes en række markører, der identificerer myoepithelceller, hvoraf de mest anvendelige omfatter calponin, glat muskelmyosin tung kæde og p63. De enkelte markører udviser varierende følsomhed og viser også forskellige grader af krydsreaktivitet med andre celletyper end myoepithelceller, såsom stromale myofibroblaster, pericytter og vaskulære glatte muskelceller, hvilket potentielt kan komplicere fortolkningen af positiv farvning. De fleste laboratorier anvender derfor et panel af flere myoepitheliale cellemarkører ved evaluering af vanskelige papillærlæsioner.