Tabel I.

Antimikrobielle	Hæmmende	Bakteriedræbende
Doxycyclin(valg af lægemiddel)	Udmærket	Udmærket	Udmærket
Rifampin	Godt	Usuelt
KhloramphenicolGentamicin	svagt	Minimalt eller intet
FluoroquinolonerBeta-lactamerCarbepenemerTrimethoprim-sulfamethoxasolClindamycinErythromycinAzithromycin	Mindre eller ingen	Ingen

IDSA-anbefalinger for behandling af human granulocytær anaplasmose

Der findes ingen formelle IDSA-anbefalinger for HME-behandling, men HGA-anbefalingerne bør være lige så anvendelige (se tabel II).

Tabel II.n

2. Dernæst opregnes andre vigtige terapeutiske modaliteter.

• Usuel understøttende behandling ledsager antibiotikabehandling hos indlagte patienter.

• Moderate til svære komplikationer kan forekomme hos op til 1/3 af voksne, der indlægges med HME. Komplikationer har tendens til at forekomme hyppigere hos immunsvækkede patienter (f.eks. HIV) og ældre mennesker. Rapporterede komplikationer omfatter:

  Meningoencephalitis

  ARDS

  Toksisk chok-lignende lidelse

  Hemofagocytær lymfo-histiocystose (HLH)

  Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC)

  Akut nyresvigt

  Myokarditis

  Gastrointestinal blødning

  Hepatitis

  Rhabdomyolyse

  Pancreatitis

• De fleste af disse komplikationer kan også forekomme ved anaplasmose, men med mindre hyppighed.

• I ukomplicerede infektioner er responset på behandling typisk hurtigt (deferescens i løbet af 24-48 timer). Manglende deferescens bør føre til en genovervejelse af diagnosen.

• Omkring halvdelen af alle patienter, der mistænkes for at have en af disse infektioner, bliver indlagt på hospitalet. Faldet med dødelig udgang er 3 % for ehrlichiose og 0,5-1,0 % for anaplasmose.

• Risikofaktorer for kompliceret, omfattende eller dødelig infektion omfatter:

  Forskudt alder

  Immunosuppression

  HIV (især med CD4-lymfocyttal <200/ml)

  Monoklonale gammopati-aspleni

Føj hvad-om-scenarier til her:

• Hvis en patient i det endemiske område for ehrlichiose udvikler et petechial udslæt, skal Rocky Mountain Spotted Fever overvejes som en alternativ diagnose. Ehrlichiose har været kendt for at forårsage et petechialudslæt, men ikke et udslæt, der involverer håndflader og fodsåler. Forskellen mellem infektionerne er mere akademisk end praktisk, da begge infektioner behandles effektivt med doxycyclin. Andre diagnostiske overvejelser kan omfatte: meningokokker, gruppe A-streptokokinfektion hos børn, overvældende pneumokok-sepsis (eller anden) hos en asplenisk person og atypiske enterovirale infektioner.

• En patient i et endemisk område for anaplasmose kan også have samtidig borreliose eller (langt mindre sandsynligt) babesiose. Der bør også bestilles test for disse entiteter. Bemærk også, at patienter, der behandles med rifampin, ikke er dækket for samtidig borreliose. Hvis der påvises co-infektion med borrelia, bør behandling, der er specifik for stadiet af borrelia-sygdom, tilføjes til behandlingen.

Den geografiske fordeling af tilfælde er bestemt af fordelingen af flåter. To arter af disse patogener (Ehrlichia chaffeensis og E. ewingii) overføres primært ved bid af Amblyomma americanum (Lone Star Tick). E. chaffeensis kan også overføres af Dermacentor variabilis (den amerikanske hundeflåt).

Anaplasma phagocytophilum overføres af Ixodes scapularis, vektoren af borrelia, på USA’s østkyst og i den øvre midtvestlige del af USA, og I. pacificus på vestkysten. Den geografiske fordeling af disse flåttearter på det amerikanske fastland er vist i figur 3 og figur 4. EML overføres også af Ixodes-flåter, men er hidtil kun blevet set i de midtvestlige områder med Lyme-smitte.

Figur 3.

Figur 4.

Human Ehrlichiose

Den anslåede forekomst af ehrlichiose i USA var ca. 2,5 pr. million indbyggere i 2010. En analyse af 4 613 tilfælde mellem 2008 og 2012 tyder imidlertid på, at et nyere skøn over incidensraten for E. chaffeensis er 3,2 pr. million personår. De højeste incidensrater findes hos personer over 50 år, men dette kan afspejle en skævhed i opgørelsen, da de ældre aldersgrupper også er mere tilbøjelige til at have en mere alvorlig infektion. Incidensen varierer dramatisk mellem endemiske og ikke-endemiske stater. Incidensen i Oklahoma, Missouri, Virginia og Arkansas varierede mellem 19,4 og 30,9 pr. million personår, mens incidensen i seks stater i det vestlige USA var 0. De fleste tilfælde forekommer mellem maj og september, men infektioner erhvervet i de sydlige stater kan have en mere langvarig sæson på grund af det varmere klima, hvor flåter kan finde føde. Indlæggelsesprocenten for E. chaffeensis-tilfælde var 57 %; den samlede dødelighed var 1 %, men var 4 % hos børn <5 år. Der var 55 tilfælde af E. ewingii (incidensrate = 0,04 pr. million personår). Syvoghalvfjerds procent af disse tilfælde blev indlagt på hospitalet; der var ingen dødsfald.

Human anaplasmose

Den anslåede forekomst af anaplasmose i USA var ca. 6,1 pr. million indbyggere i 2010. En gentagen undersøgelse af tilfælde mellem 2008-2012 tydede på en national incidens på 6,3 pr. million personår. I Minnesota og Wisconsin var der imidlertid en forekomst på henholdsvis 97,3 og 79,1 pr. million personår. Otteogfirs procent af de rapporterede tilfælde opstår i kun seks amerikanske stater (New York, Connecticut, Rhode Island, Massachusetts, Wisconsin og Minnesota). Aktiv overvågning for menneskelig sygdom i en region omkring Lyme, Connecticut, viste incidensrater så høje som 24-51 pr. 100.000 indbyggere pr. år. De fleste infektioner forekommer mellem maj og november, med den højeste måned i juni. Som det er tilfældet med ehrlichiose, forekommer de højeste incidensrater hos personer over 50 år. I de endemiske stater bærer 10-50 % af de fangede Ixodes-flåter Anaplasma spp. Da Amblyomma americanum også findes i det sydlige New England, har man desuden konstateret, at 8-12 % af disse flåter også bærer E. chaffeensis.

Flåter er vektorer for ehrlichiose og anaplasmose, men de er ikke et reservoir (som de er det for Rocky Mountain Spotted Fever). Det skyldes, at disse patogener ikke overføres transovarialt i flåter, dvs. at moderflåter ikke overfører infektionerne til afkommet via deres æg. Infektionen overføres transstadialt, dvs. fra et stadium af metamorfosen til det næste. Den praktiske konsekvens af denne ordning for epidemiologien er, at den flåt, der overfører infektionen til et menneske, først skal æde et inficeret reservoirdyr, før den vil være smitsom for et menneske i sit næste metamorfestadium. F.eks. kan en Ixodes scapularis-nymfe smitte et menneske, hvis den har taget et måltid af reservoirmusen i den foregående sæson.

Det vides fra dyreforsøg, at A. phagocytophilum først overføres fra en inficeret flåt til en pattedyrvært, efter at flåten har været fastsiddende og ædt i 24-48 timer. Det er formodentlig fodringen, der udløser replikationen af den inficerende organisme og dens sekretion i spyttet fra tægen. Det antages, at Ehrlichia overføres på en lignende måde. Konsekvensen af denne forsinkede overførsel er, at en tidlig fjernelse af flåter kan afbryde overførslen af infektionen, hvilket også er tilfældet for borrelia.

• Ehrlichiose: I Tennessee viste en seroprevalensundersøgelse, at 12,5 % af indbyggerne havde antistoffer mod E. chaffeensis.

• Anaplasmose: I Wisconsin viste en seroprevalensundersøgelse, at 14,9 % af beboerne uden en fortid med flåtbid havde antistoffer mod Anaplasma phagocytophilum.

Alle disse infektioner er zoonoser. Der findes adskillige ehrlichia og anaplasmaer, som udelukkende er patogener hos dyr og ikke inficerer mennesker. Nogle er betydelige veterinære patogener. Forholdet mellem de humane patogener og dyr er vist i tabel III.

Tabel III.n

Hvilke patogener er ansvarlige for denne sygdom?

Tabel III. Årsager til human Ehrlichiose og Anaplasmose hos mennesker

Ehrlichiae og anaplasmaer er obligat intracellulære patogener og kan kun formeres i levende celler.

Efter injektion af patogenet i blodbanen af den inficerende flåt kommer ehrlichia og anaplasmaer ind i de målrettede leukocytter via en endocytær vej. De er indeholdt i et membranbundet endosom i værtscellen. Endosomet modnes med hensyn til optagelse af visse sene endosomale markører på membranen, men det er ikke normalt forsuret. Det inficerede endosoms vej smelter ikke lysosomer sammen, og det giver formodentlig organismerne mulighed for at skaffe næringsstoffer og replikere i cellen. Disse endosomer pakket med organismer skaber udseendet af morula i cellen, der har diagnostisk værdi, når de ses i farvede blodudstrygninger.

I mange patienter (især immunsupprimerede) korrelerer sygdommens sværhedsgrad med omfanget af bakteriæmien og antallet af morula-holdige celler. Dette er dog ikke altid tilfældet, og der er forekommet fatale tilfælde uden påviselig morula i blod eller knoglemarv. Ved alvorlig sygdom kan der forekomme lymfohistiocytære infiltrater uden skader på blodkar eller trombose. Der er observeret fokal nekrose i lever, milt og lymfeknuder. Diffuse blødninger kan involvere flere væv. Alveolær blødning eller skade kan forekomme i lungen sammen med interstitiel pneumonitis og ødem.

Det antages, at cellemedieret immunitet er nødvendig for at fjerne denne intracellulære infektion. Et effektivt immunforsvar består af dannelse af Ehrlichia-specifikke IFN-gamma-producerende CD4-celler, cytotoksiske CD8-celler og Ehrlichia-specifikke antistoffer. Forsøg med indavlede mus klarlægger den relative betydning af disse elementer. Indavlede mus, der mangler TLR-4, har forsinket clearance af patogenet, og stammer, der mangler MHC-klasse II-molekyler, kan slet ikke klare det. Dette tyder på, at CD4-lymfocytter er nødvendige for at klare infektionen, hvilket er i overensstemmelse med observationen af alvorlig, ukontrolleret infektion hos patienter med AIDS.

En historie om flåtbid er nyttig, når den er til stede, men rapporten om et bid hos en febril patient vil sandsynligvis være forbundet med størrelsen af den bidende flåt. Amblyomma americanum er en meget større flåt end Ixodes scapularis, og det er langt mindre sandsynligt, at et bid af en voksen flåt vil blive overset. Derimod forveksles nymfale Ixodes-flåter let med pletter, især hos ældre patienter, hvis hud i højere grad har pigmenterede pletter, som hjælper med at skjule nymfaleflåten. Følgelig er flåtbidshistorier mere almindelige i områder med endemisk HME end i de regioner, hvor HGA er erhvervet.

Forebyggelse af flåtbid er den bedste måde at undgå disse sygdomme på. Det er klart, at tidlig fjernelse af flåter efter at de er blevet bidt kan reducere sandsynligheden for overførsel, men det er ikke så sikkert, at det er gavnligt som helt at undgå at blive bidt af flåter. Beskyttelsesbeklædning og repellerende midler er afgørende. Tøj kan sprayes med permethrinbaserede produkter som Permanone® for at forhindre flåter i at komme ind på tøjet. Anvendelse af DEET på udsatte hudområder er effektiv, og det samme gælder visse derivater af eukalyptusolie.

Udviklingen af en vaccine mod ehrlichiae er blevet hæmmet af den genetiske mangfoldighed i de ydre membranproteiner. Nylige forsøg med mus har vist, at immunisering med det ydre membranprotein P28 fra E. chaffeensis resulterer i varige T- og B-celleresponser, der giver beskyttelse mod udfordring. Hvorvidt dette immunogen kan udnyttes til en effektiv vaccine til mennesker er stadig et åbent spørgsmål.

Profylaktisk antibiotikabehandling efter et flåtbid anbefales ikke som en rutinemæssig strategi.

Wormser, GP, Dattwyler, RJ, Shapiro, ED. “Den kliniske vurdering, behandling og forebyggelse af borreliose, human granulocytær anaplasmose og babesiose: kliniske retningslinjer for klinisk praksis fra Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis. vol. 43. 2006. pp. 1089-1134. (Indeholder en diskussion af rationalet for behandling af anaplasmose i forskellige behandlingsgrupper og vurdering af den tilgængelige evidens.)

Biggs, HM, Behravesh, CB, Bradley, KK. “Diagnosticering og behandling af flåtbårne rickettsiesygdomme”: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis – United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals”. MMWR Recommendations and Reports. vol. 65. 2016. pp. 1-44. (Indeholder CDC’s anbefalinger til diagnosticering og behandling af tickborne diseases in general and with specific sections devoted to Ehrlichia and Anaplasma.)

Rand, JV, Tarasen, AJ, Kumar, J. “Intracytopplasmic granulocytic morulae counts on confirmed cases of ehrlichiosis/anaplasmosis in the Northeast”. Am J Clin Pathol. vol. 141. 2014. pp. 683-86. (Fjorten tilfælde af anaplasmose diagnosticeret ved PCR eller serologi fik undersøgt perifere smears. 11 (78,6 %) blev vurderet positive for morulae ved at tælle 100 granulocytter. Da 200 granulocytter blev undersøgt, blev alle 14 tilfælde diagnosticeret.)

Maurin, M, Bakken, JS, Dumler, JS. “Antibiotikafølsomhed hos () stammer fra forskellige geografiske områder i USA”. Antimicrob Ag Chemother. vol. 47. 2003. pp. 413-415. (En repræsentativ undersøgelse af antibiotikafølsomhed ved hjælp af HL-60-celler til dyrkning af isolaterne). Denne undersøgelse viser den dramatiske overlegenhed af doxycyclin i forhold til de fleste andre antibiotika in vitro og giver yderligere begrundelse for at betragte det som det foretrukne lægemiddel.)

Dumler, JS, Madigan, JE, Pusterla, N, Bakken, JS. “Ehrlichiosis in humans: epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment”. Clin Infect Dis. vol. 45. 2007. pp. S45S51(Stor undersøgelse af de kliniske træk og komplikationer i 471 tilfælde af monocytisk ehrlichiose og 700 tilfælde af granulocytær anaplasmose.)

Hamburg, BJ, Storch, GA, Micek, ST, Kollef, MH. “Betydningen af tidlig behandling med doxycyclin ved ehrlichiose hos mennesker”. Medicin. vol. 87. 2008. pp. 53-60. (En retrospektiv kohorteanalyse af PCR-positive patienter på Barnes-Jewish Hospital i St. Louis, der analyserer den kliniske effekt af behandling inden for 24 timer efter indlæggelse versus forsinket behandlingsstart.)

Paddock, CD, Folk, SM, Shore, GM. “Infektioner med og hos personer, der er co-inficeret med humant immundefektvirus”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001. pp. 1586-1594. (I denne undersøgelse var alle 6 dødsfald blandt de 20 i denne undersøgelse forårsaget af E. chaffeensis, og alle dødsfald skete hos patienter med et CD4-lymfocyttal på <200/mm3. Kun 2 af de 4 patienter med E. ewingii blev indlagt på hospitalet, hvilket tyder på en mindre virulens af sidstnævnte patogen.)

Ratnasamy, N, Everett, ED, Roland, WE. “Manifestation i centralnervesystemet af human ehrlichiose”. Clin Infect Dis. vol. 23. 1996. pp. 314-319. (En gennemgang af 21 patienter fra University of Missouri Hospital og andre steder, som havde CNS manifestation og CSF undersøgelse – et kort kompendium af erfaringer, som kan være nyttigt for praktiserende læger, der udfører lumbalpunktur i denne sammenhæng.)

Johnsom, DKH, Schiffman, EK, David, JP. “Human infection with Ehrlichia muris-like pathogen, United States, 2007-2013”. Emerg Inf Dis. vol. 21. 2015. pp. 1794-99. (Den eneste analyse af 69 tilfælde diagnose og karakteriseret ved PCR og serologi. Det årlige antal påviste tilfælde steg i hvert år i undersøgelsen. Denne undersøgelse viste, at der ikke blev set morulae i nogen af de positive tilfælde, hvilket muligvis skyldes den forsinkede anerkendelse af Ehrlichia-arten.)

ICD-10-CM-koder

A77.41: Ehrlichia chaffeensis

Konverteres direkte til: 2015 ICD-9-CM 082.41 Ehrlichia chaffeensis

A77.49: Ehrlichiose, anden

Konverteres direkte til: 2015 ICD-9-CM 082.41 Ehrlichia chaffeensis

2015 ICD-9-CM 082.49 Anden ehrlichiose

A77.40: Ehrlichiose, uspecificeret (omfatter anaplasmose)

Konverteres direkte til: 2015 ICD-9-CM 082.49 Anden ehrlichiose

Konverteres direkte til: 2015 ICD-9-CM 082.49: Ehrlichiose, anden 2015 ICD-9-CM 082.40 ehrlichiose, uspecificeret