Byl členem latinsko-rockové skupiny Malo ze San Franciska, která se v roce 1972 dostala s písní „Suavecito“ do první dvacítky hitparády U.S. Billboard Hot 100. U Tomato Records vydal dvě sólová alba, Jorge Santana a It’s All About Love, na kterých se podíleli bývalí členové skupiny Malo. V polovině 70. let hrál se skupinou Fania All-Stars. Skupina Malo, což ve španělštině znamená „zlý“, hrála kombinaci uvolněné fúze jazzu, rocku a různých forem latinskoamerické hudby, podobnou zvuku jeho bratra Carlose Santany. Debutové album skupiny nazvané „Malo“ vyšlo v roce 1972 a obsahovalo píseň „Suavecito“. Píseň s hladkým, melodickým zvukem se dostala na 18. místo singlového žebříčku Billboardu a stala se oblíbenou skladbou fanoušků latin rocku. Malo spolu hráli čtyři roky a vyprodukovali čtyři alba, než se rozpadli a Santana se vydal na sólovou dráhu a hrál s newyorskou skupinou Fania All-Stars.

Jeho charakteristickou kytarou byl zelený Fender Stratocaster, pořízený v 70. letech.

Po dlouhém rozchodu Santana koncertoval se svým bratrem Carlosem. Vydal album Sacred Fire (Posvátný oheň):

V roce 1994 natočil se svým bratrem a synovcem Carlose Santany, Carlosem Hernandezem, album nazvané Santana Brothers.

V rámci tohoto turné natočil v Mexico City album Live in South America, na kterém hrál Jorge Santana na osobitou oranžovou kytaru Paul Reed Smith.