Vad varje läkare behöver veta:

Svår kongenital neutropeni (SCN) är en sällsynt heterogen sjukdom som kännetecknas av kronisk svår neutropeni (absolut antal neutrofila granulocyter mindre än 500/uL) och stopp i neutrofil mognad i promyelocyt/myelocytstadiet, på grund av en konstitutionell genetisk defekt.

Patienter med SCN diagnostiseras vanligen under det första levnadsåret och uppvisar frekventa och/eller livshotande infektioner. Autosomalt recessiva, autosomalt dominanta och sporadiska former finns. Den autosomalt recessiva formen av SCN, specifikt känd som Kostmanns syndrom, beskrevs 1956 och är nu känd för att bero på HCLS1-associerat protein X-1 (HAX1) mutationer. Femtio procent av de autosomalt dominanta formerna av SCN tillskrivs ELANE-mutationer (tidigare ELA2).

Den viktigaste behandlingen är stödjande behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) som titreras för att bibehålla ett ANC-värde (absolut neutrofilantal) på 1 000 till 2 000/uL. Benmärgstransplantation är det enda botande alternativet. Årlig benmärgstransplantation krävs på grund av risken för omvandling till myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloisk leukemi (AML) vid icke-syndromisk SCN.

Är du säker på att din patient har svår medfödd neutropeni? Vad ska du förvänta dig att hitta?

Patienter med svår kongenital neutropeni uppvisar vanligtvis under det första levnadsåret följande:

• Svår persisterande neutropeni, ANC mindre än 500/uL

• Frekventa, livshotande infektioner. Återkommande feber, munsår, gingivit, otitis media, lunginflammation, leverabscesser och hudinfektioner är vanliga

• Maturationsstopp av neutrofila prekursorer i benmärgen på promyelocyt/myelocyt-stadiet

Var uppmärksam på andra tillstånd som kan efterlikna allvarlig kongenital neutropeni:

Cyklisk neutropeni

Karaktäriseras av regelbundna svängningar i antalet neutrofiler med en genomsnittlig cykel på 21 dagar och en nadirperiod på 3 till 6 dagar, i samband med reciprok monocytos på grund av mutationer i ELANE-genen. Patienterna uppvisar återkommande feber och munsår samt andra infektioner. Det kliniska förloppet är i allmänhet mer benignt än för SCN-patienter, även om G-CSF ofta används. Diagnosen bekräftas genom bedömning av komplett blodstatus med differentialer (CBCPD) som görs två gånger i veckan under 6 veckor.

Autoimmun neutropeni hos barn

Immun förstörelse av neutrofiler på grund av förvärvade neutrofilspecifika autoantikroppar. Upptäcks ofta tillfälligt eftersom patienterna i allmänhet har ett godartat kliniskt förlopp utan någon signifikant ökad risk för infektioner. Varken profylatiska antibiotika eller rekombinant humant G-CSF behövs vanligtvis. Förväntas lösa spontant inom månader till några år.

Neonatal alloimmun neutropeni

Immunförstörelse av neutrofiler, på grund av ett immunsvar från moderns sida mot fostrets alloantigen från fostrets neutrofiler som bär på antigener som skiljer sig från moderns neutrofiler, liknar Rh-sjuka hos det nyfödda barnet. Neutropeni kan vara allvarlig och pågå i upp till 3 månader.

Neonatal isoimmun neutropeni

Immunförstörelse av neutrofiler på grund av passiv överföring av maternella immunglobulin G (IgG)-autoantikroppar mot neutrofilspecifika antigener, hos spädbarn till mödrar med autoimmun neutropeni. Ses ofta hos mödrar med systemisk lupus erythematosus. Neutropenin kan vara allvarlig men varar i allmänhet mindre än 6 veckor.

• Promyelocytisk leukemi (AML-M3)

• Läkemedelsinducerad neutropeni

Vilka individer löper störst risk för att utveckla allvarlig medfödd neutropeni:

Patienter med känd familjehistoria av SCN löper störst risk att drabbas. Båda könen drabbas lika mycket. Afroamerikaner är mindre ofta drabbade.

Vilka laboratorieundersökningar bör du beställa för att hjälpa till att ställa diagnosen och hur ska du tolka resultaten?

• Komplett blodstatus med trombocyter och differentiell blodstatus

• Anti-.neutrofila antikroppar

• Benskärlsaspirat med flödescytometri och cytogenetik för att utesluta leukemi

• Kvantitativa immunglobuliner för att utesluta dysgammaglobulinemi

• ELANE-gen-testning och i släkt med släktingar av samma släkt, HAX-1 gentest

Vilka bildundersökningar (om några) kan vara till hjälp för att ställa eller utesluta diagnosen allvarlig medfödd neutropeni?

Avbildningsstudier spelar ingen betydande roll för att diagnostisera SCN, även om riktade avbildningsstudier kan tjäna till att bekräfta/karaktärisera infektioner.

Om du bestämmer dig för att patienten har allvarlig medfödd neutropeni, vilka behandlingar bör du då inleda omedelbart?

G-CSF i en initial dos av 5 mcg/kg/dos subkutant dagligen bör inledas omgående när diagnosen är erkänd. Om ANC inte förbättras inom 14 dagar ska G-CSF-dosen ökas till 5 mcg/kg/dos subkutant två gånger dagligen. Dosen G-CSF kan fördubblas var 14:e dag om patientens ANC inte ökar till 1 000/uL, tills en dos på 80 mcg/kg uppnås.

Om patienten fortfarande inte reagerar är benmärgstransplantation den enda utvägen. För patienter som svarar på G-CSF ska dosen sedan titreras för att uppnå en ANC på 1 000 till 2 000/uL. Dessutom bör lämplig antibiotika riktad mot eventuella aktiva infektioner påbörjas.

Mer definitiva behandlingar?

När diagnosen SCN är erkänd och G-CSF påbörjats bör patienten utvärderas för en stamcellstransplantation (SCT), eftersom SCT är det enda definitiva botemedlet. För patienter med en syskonmatchning bör allogen benmärgstransplantation (BMT) övervägas som förstahandsbehandling.

En matchad allogen SCT från en obesläktad donator bör också övervägas för patienter som inte svarar på 80 mcg/kg G-CSF, eftersom dessa patienter löper en ökad risk för infektiösa komplikationer och omvandling till MDS/AML.

Vilka andra terapier är till hjälp för att minska komplikationer?

Profylaktisk antibiotika krävs inte rutinmässigt för patienter som kan bibehålla ett ANC 1 000 till 2 000/uL medan de står på G-CSF.

Vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?

Förrän G-CSF kom till i slutet av 1980-talet hanterades patienter med SCN med observation och upprepade antibiotikakurer, eftersom det inte fanns någon effektiv primärbehandling. Patienterna dog i allmänhet av infektionen under det första eller andra levnadsdecenniet. Nu när G-CSF används rutinmässigt vid behandling av SCN och 90 % av patienterna reagerar, har resultaten förbättrats avsevärt när det gäller infektiösa komplikationer. Den kumulativa risken för myelodysplasi eller akut leukemi vid 10 års observation på G-CSF-behandling är dock 21 %.

Aktuella behandlingsmål är bland annat att snabbt inleda G-CSF-behandling för att minimera infektiösa komplikationer, att överväga SCT för patienter med en matchad syskondonator eller för de patienter som är behandlingsrefraktära, och att årligen övervaka patienterna med avseende på omvandling till MDS/AML med hjälp av ett benmärgsaspirat med cytogenetik.

Hur man gör om scenarier.

Hur man gör om patienten har feber?

För temperaturer högre än 38,3°C bör patienter med en ANC på mindre än 1 000/uL skyndsamt utvärderas av en läkare. Blod- och urinodlingar ska tas fram, bredspektrumantibiotika ska administreras och patienten ska läggas in för observation i minst 48 timmar för att bekräfta negativa odlingar. Ytterligare utredning bör dikteras av patientens aktuella symtom.

Patofysiologi

SCN är en heterogen sjukdom som beror på en mängd olika genmutationer, som var och en kulminerar i ett stopp i neutrofilutvecklingen i promyelocyt/myelocyt-stadiet och en brist på cirkulerande neutrofiler, vilket leder till ökad infektionsrisk.

Den vanligaste skadan är en mutation i ELAINE-genen, som kodar för neutrofil elastas och står för 50 % av de autosomalt dominanta fallen av SCN. Neutrofil elastas är ett serinproteas som syntetiseras i de tidiga stadierna av den primära granulbildningen i promyelocyter. Intressant nog resulterar ELANE-mutationerna i neutropeni inte nödvändigtvis genom förlust av proteasfunktion sekundärt till mutationen, utan i stället genom att utlösa den oveckade proteinresponsen i cellen, vilket resulterar i tidig cellapoptos.

I den ursprungliga släkt som Kostmann beskrev med autosomalt recessivt SCN, är den orsakande mutationen i HAX1-genen. HAX1 föreslås vara involverad i stabiliseringen av mitokondriernas membranpotential i neutrofiler. Störning av HAX1 tros resultera i misslyckande med att upprätthålla normal mitokondriefunktion och påskynda apoptos.

Vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera svår medfödd neutropeni?

Patienter med SCN har ofta munsår, blödande tandkött eller gingivit vid undersökning av orofarynx samt frekventa hudinfektioner.

Då SCN till största delen är ärftlig är det viktigt att fråga om eventuella andra drabbade familjemedlemmar. Att fråga om tidig tandförlust, frekventa infektioner och/eller plötslig död på grund av en överväldigande infektion kan vara till hjälp. Dessutom är det användbart att bekräfta om patienten har några syskon för potentiell typning av humant leukocytantigen (HLA) när man tänker på SCT som ett behandlingsalternativ.

Vilka andra kompletterande laboratorieundersökningar kan beställas?

Upprepade kompletta blodräkningar med differential ska rutinmässigt tas fram var tredje månad för att titrera G-CSF-dosen. Dessutom bör årliga benmärgsaspirat med cytogenetik erhållas för att övervaka omvandling till MDS/AML.

Om benmärgen avslöjar ett neutrofilt stopp i promyelocyt/myelocytstadiet och ELANE-genprovningen är negativ, spara desoxyribonukleinsyra (DNA) från patienten för framtida genetisk analys, för att underlätta att nya sjukdomar upptäcks.

Om ELANE-gen-testet är negativt överväg ytterligare genetisk testning för andra mer sällsynta syndrom som är associerade med neutropeni, t.ex: Shwachman-Diamond syndrom, glukos-6-fosfatkatalytisk underenhet 3 och dyskeratosis congenita, Chediak-Higashis syndrom, zinkfingerprotein Gfi-1 (GFI-1), Wiskott-Aldrichs syndrom, Hermansky Pudlak typ II, glykogenlagringssjukdom typ IB, WHIM-syndrom. Dessa syndrom kan nu utvärderas med hjälp av genetiska tester och har kliniska särdrag utanför de hematologiska fynden.

Vad finns det för bevis?

Kostmann, R. ”Infantile genetic agranulocytosis. En ny recessiv dödlig sjukdom hos människa”. Acta Paediatr. vol. 105. 1956.

Klein, C, Grudzien, M, Appaswamy, G. ”HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease)”. Nat Genetics. vol. 30. 2007. 86-92.

Dale, DC, Person, RE, Bolyard, AA. ”Mutations in the gene encoding neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia”. Blood. vol. 96. 2000. 2317-2322.

Dale, DC, Bolyard, AA, Schwinzer, BG. ”The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10- Year Follow-Up Report”. Supp Cancer Ther. vol. 3. 2006. pp. 223-234.

Rosenberg, PS, Zeilder, C, Bolyard, AA. ”Stabil långtidsrisk för leukemi hos patienter med svår medfödd neutropeni som bibehålls på G-CSF”. Brit J Haem. vol. 150. 2010. 196-199.

Choi, SW, Boxer, LA, Pulsipher, MA. ”Stem cell transplantation in patients with severe congenital neutropenia with evidence of leukemic transformation”. Bone Mar Trans. vol. 35. 2005. 473-477.

Bouma, G, Ancliff, PJ, Thrasher, AJ, Burns, SO. ”Recent advances in the understanding of genetic defects of neutrophil number and function”. Brit J Haem. vol. 151. 2010. 312-32.