Abstract

Här rapporterar vi om två förtida barn med invasiv candidiasis som är refraktära mot liposomal amfotericin B-behandling (AMB) trots låga MIC-nivåer (MIC: 0,5 mcg/mL). Båda patienternas blododlingar var ihållande positiva för C. parapsilosis trots höga terapeutiska doser (AMB: 7 mg/kg per dag). Efter att ha börjat med vorikonazol blev blododlingarna negativa och båda patienterna behandlades framgångsrikt utan några biverkningar. Sammanfattningsvis, även om det inte är en standardbehandling hos neonatala patienter, tyder vår begränsade erfarenhet av dessa patienter på att vorikonazol verkar vara ett säkert antimykotikum som ska användas hos kritiskt sjuka prematura barn med persisterande fungemi trots AMB-behandling.

1. Introduktion

Kritiskt sjuka nyfödda barn är kandidater för systemiska svampinfektioner. Trots administrering av amfotericin B (AMB) kompliceras invasiv candidiasis ibland av persisterande fungemi och refraktär invasiv sjukdom . Problemet har förstärkts av den ökande förekomsten av nonalbicans-arter som ofta är resistenta mot flukonazol och AMB. Nyligen genomförda studier har ökat vår kunskap om nyare antimykotiska medel, t.ex. andra generationens triazoler och echinokandiner hos äldre barn, vilket har gett oss möjlighet att utvidga utbudet av terapeutiska alternativ, men det finns lite kunskap om deras användning hos nyfödda barn .

Denna rapport representerar effektiviteten av vorikonazol hos två nyfödda med invasiv candidiasis som är refraktär mot AMB-behandling.

2. Fallpresentationer

Fall 1 var ett 570 g tungt manligt prematurt spädbarn som föddes vid 24:e graviditetsveckan genom kejsarsnitt (C/S) från en mor med chorioamnionit med Apgar-poäng 8, 9 och 9 vid den 1:a, 5:e och 10:e levnadsminuten respektive. Spädbarnet intuberades och placerades i mekanisk ventilation och fick surfaktant på grund av respiratoriskt nödsyndrom (RDS). En navelkateter placerades under de första levnadstimmarna. Systemisk antibiotikabehandling inleddes med ampicillin och gentamicin och de stoppades på den 7:e levnadsdagen vid extubation.

På den 8:e postnatala dagen, eftersom blododlingen var positiv för Candida parapsilosis, sattes barnet på liposomalt AMB (5,0 mg/kg/dygn) och navelkatetern avlägsnades. Trots antimykotisk behandling utvecklade patienten en persisterande trombocytopeni som krävde trombocyttransfusioner och dosen liposomalt AMB ökades till 7 mg/kg/dag. Kardiologisk, hjärn- och njursonografisk bedömning och okulär undersökning av spädbarnet var normala. Vid den 10:e levnadsdagen resulterade ett antimykotisk känslighetstest i en låg MIC-nivå (MIC: 0,5 mcg/mL) för AMB. Trots högre AMB-dosering och avlägsnande av den centrala venkatetern förblev blododlingar positiva för C. parapsilosis och vid denna tidpunkt stoppades AMB och den systemiska antimykotiska behandlingen ändrades till vorikonazol (8 mg/kg/dag). De odlingar som erhölls efter 48 timmar visade negativa blod/CSF/urinodlingar för candida. Trombocytopenin förbättrades på några dagar. Behandlingen avslutades efter 4 veckor utan några biverkningar. Seriella ultraljud och fundoskopiska undersökningar som utfördes under och före behandlingen var normala. Spädbarnet var syreberoende vid korrigerad 36 veckors ålder. Hans kliniska förlopp komplicerades också av prematuritetsosteopeni, anemi, prematuritetsapné och klinisk nosokomial sepsis. Retinopati hos för tidigt födda barn (zon 2, grad 2) upptäcktes vid screening. Njur- och leverfunktionstesterna låg inom de normala gränserna under behandlingen. Patienten skrevs ut den 102:a levnadsdagen utan några neurologiska och retinala följder. Han är nu 1 år gammal och hans fysiska och neurologiska undersökning är normal.

Fall 2 var ett manligt för tidigt fött spädbarn som föddes vid 31 (+1) graviditetsveckor via akut C/S komplicerat av immun hydrops fetalis och fetal distress. Hans födelsevikt var 1750 g och Apgarpoängen var 0, 1 och 4 vid 1, 5 respektive 10 minuter. Brådskande hjärt- och lungräddning inleddes och en silastisk navelvenskateter placerades i förlossningsrummet. Byte/transfusion utfördes med 0 Rh (-) packade erytrocyter och helblod i förlossningsrummet.

Det svårt ödematösa barnet placerades på mekanisk ventilation och fick två doser surfaktant med sex timmars mellanrum för RDS. Röntgenbilden av bröstkorgen var anmärkningsvärd med bilaterala pleurautgjutningar, pulmonell hypoplasi och tecken på vätskeansamling i parenkymet. Perikardiell utgjutning upptäcktes vid ekokardiografi som inte påverkade hjärtfunktionerna. Rutinodlingar av trakealaspirat var negativa vid denna tidpunkt. Systemiskt ampicillin och gentamicin påbörjades från födseln. Albumininfusion och intravenöst immunglobulin inleddes omedelbart. Ökande doser av inotropa läkemedel krävdes för att hålla blodtrycket i det normala intervallet. Spädbarnet hade njur- och leverdysfunktion och utvecklade trombocytopeni som var refraktär mot trombocyttransfusioner. Spädbarnets kliniska förlopp komplicerades av en intrakraniell blödning av grad 4. Under den första levnadsveckan ökade tecknen på akut njursvikt (ARF) och vätskeöverbelastningen reagerade inte på furosemidinfusion. Efter den tredje utbytestransfusionen började ARF att regrediera, urinproduktionen ökade gradvis och spädbarnet började tappa vikt. Under de första veckorna krävde spädbarnet höga inställningar på konventionell mekanisk ventilation.

På grund av oförbättrad respiratorisk status och ihållande trombocytopeni som krävde frekventa trombocyttransfusioner, byttes antibiotikaregimen empiriskt till cefepim, vankomycin och flukonazol (FCZ) på den åttonde dagen. Den andra dagen rapporterades att blododlingen gav C. parapsilosis och FCZ ändrades till liposomalt AMB (7 mg/kg per dag) (MIC 0,5 mcg/mL). Sonografiska bedömningar, inklusive hjärn- och buksonografier och okulär undersökning för eventuell svamputsöndring, var normala. Infekterad tromb/vegetation i mitralisklaffen upptäcktes med dopplerekokardiografi samma dag (postnatal 8:e dag). På grund av barnets instabila tillstånd ansågs hjärtkirurgi vara en hög risk och behandlingen fortsatte med enbart svampdödande medel. Eftersom prover från blododlingar upprepade gånger var positiva för C. parapsilosis och det inte skedde någon minskning av vegetationerna, upphörde AMB och intravenös administrering av vorikonazol (8 mg/kg/dag) påbörjades.

Efter 48 timmars vorikonazolbehandling blev blododlingarna negativa, trombocytopenin förbättrades och progressionen av hjärtvegetationerna upphörde. Vid den 40:e levnadsdagen extuberades han och den enterala utfodringen ökades gradvis. Hans kliniska förlopp komplicerades också av prematuritetsosteopeni, sepsis och kolestas, intrakraniell blödning som ledde till hydrocefalus. Vorikonazol övergick till sin orala form efter fyra veckors behandling. Patienten skrevs ut från sjukhuset med oral vorikonazolbehandling och behandlingen fortsatte tills barnet var ett år gammalt. Under hela behandlingen var lever- och njurfunktionstesterna normala och inga andra biverkningar upptäcktes. Han är nu 1 år gammal och har måttliga neurologiska följder.

3. Diskussion

Invasiv candidiasis med icke-albanska arter är den vanligaste dödsorsaken bland neonatala infektionssjukdomar och svarar endast på aggressiv och långvarig antimykotisk behandling . Amfotericin B eller dess liposomala formuleringar förblir standardrekommendationer . På grund av misslyckade behandlingar är kombinationsbehandlingar med nya svampmedel, t.ex. caspofungin och vorikonazol, lovande för behandling av candidiasis som är refraktär mot konventionell behandling, men den kliniska erfarenheten av dessa nya svampmedel är begränsad under nyföddhetsperioden . Nyligen rapporterade Celik et al. att 12 nyfödda barn av 17 med invasiv svampsepsis där infektionen kvarstod trots konventionell behandling hade botats framgångsrikt med vorikonazol. Trots kolestasis och leverfunktionsavvikelser fortsatte läkemedlet utan permanenta biverkningar .

På grund av den persisterande fungemi som upptäcktes hos våra patienter ändrades den antimykotiska behandlingen till vorikonazol. Efter initiering av vorikonazol blev blododlingarna sterila inom 48 timmar efter behandlingen.

Vorikonazol, ett triazolantifungalt medel, verkar via hämning av svampens ergosterolbiosyntes . Det är fungicidalt mot Aspergillus och aktivt mot alla Candida-arter inklusive Candida krusei och Candida glabrata . Det finns i både intravenösa och orala formuleringar.

Den första större pediatriska rapporten om vorikonazol var utvärderingen av läkemedlet hos 58 barn med bevisad eller sannolik invasiv svampinfektion som var refraktär mot konventionella terapier . I sin studie beskrev Walsh och kollegor effekten (45 % fullständigt eller partiellt svar i slutet av behandlingen) och läkemedlets säkerhet (färre biverkningar) hos barn . Fallrapporter har också dokumenterat framgångsrik behandling av invasiv neonatal candidiasis med vorikonazol som administreras ensamt eller i kombination med andra antimykotika i en mängd olika tillstånd, inklusive de med meningit , de med endokardit , de med kutan aspergillos och de med blodströmsinfektioner . Turan et al. rapporterade 6 spädbarn med mycket låg födelsevikt som hade persisterande candidemi trots antimykotisk behandling och som behandlades framgångsrikt med vorikonazol.

Generellt visar känslighetsstudier att de flesta stammar är mottagliga för AMB, vilket visades i våra fall (MIC 0,5 mcg/mL). Dessa fall återspeglar svårigheten att korrelera data från in vitro känslighetstester med mikrobiologisk förbättring trots amfotericin B-behandling. I båda fallen måste AMB bytas ut mot vorikonazol på grund av att positiva blododlingar kvarstod, även om AMB-dosen ökades från 5 till 7 mg/kg/dag.

I kombination med svampdödande medel är aggressiv kirurgisk debridering, excision av lokaliserad infektion och avlägsnande av infekterade främmande kroppar (t.ex. intravenösa katetrar) absolut nödvändigt för att förhindra eller begränsa spridning . Hjärtkirurgi i fall 2 ansågs vara av hög risk och vi valde att behandla honom enbart med svampdödande medel. Denna terapeutiska metod har rapporterats vara framgångsrik i den neonatala åldersgruppen med en överlevnadsfrekvens som liknar den för kombinerad medicinsk och kirurgisk behandling . Vi har använt intravenös behandling tills patienten var tvungen att vara på sjukhus av andra skäl och sedan avslutat den antimykotiska behandlingen med oral vorikonazolbehandling.

De negativa effekterna av vorikonazol inkluderar feber, gastrointestinala symtom, reversibla synstörningar, hepatit, gulsot och hudreaktioner . I våra fall observerade vi inga allvarliga komplikationer som skulle kunna bero på vorikonazol.

Slutsatsen är att även om det inte kan rekommenderas som standardbehandling hos neonatala patienter baserat på resultaten av fallrapporter med begränsat antal, tyder vår erfarenhet av dessa patienter på att vorikonazol tycks vara ett säkert svampmedel som ska användas hos kritiskt sjuka prematura barn med persisterande fungemi trots AMB-behandling. Dessutom har det vissa fördelar, bland annat ett brett täckningsområde utan njurbiverkningar och trombocytopeni samt en betydande kostnadsfördel jämfört med liposomalt amfotericin. Den orala beredningen av läkemedlet, för patienter som behöver en längre behandlingstid, är en annan fördel.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av denna artikel.