Thomas började spela filmroller i mitten av 1990-talet och hade mindre roller i flera filmer, bland annat Conspiracy Theory (1997), Can’t Hardly Wait (1998) och Cruel Intentions (1999). Hans första huvudroll var i tonårsromanen Save the Last Dance, där han spelade mot Julia Stiles. Filmen hade premiär i januari 2001 och blev framgångsrik bland tonårspubliken och spelade in över 90 miljoner dollar på hemmaplan. Därefter har Thomas medverkat i biroller i filmerna Barbershop och Halloween: Resurrection, som båda släpptes 2002. Thomas var en av de medverkande i The District, ett kriminaldrama som sändes på CBS från 2000 till 2004.

Thomas spelade den återkommande karaktären Alan Townsend i Reaper. Han gjorde den återkommande karaktären Karl Dupree i Lie to Me. År 2009 stod han på scenen och spelade titelrollen i Othello för Theatre for a New Audience i New York. Denna produktion flyttades till Intiman Theatre i Seattle under sommaren. År 2012 samarbetade han med Ioan Gruffudd och Sarah Michelle Gellar i Ringer. Han fick ursprungligen rollen som Cyborg i Justice League: Throne of Atlantis och ersatte Shemar Moore från Justice League: War, som ursprungligen inte var tillgänglig för att återuppta sin roll. Men efter att Sean Patrick Thomas spelat in rollen var Shemar Moore tillgänglig igen, så Andrea Romano gjorde för kontinuitetens skull en ny rollbesättning av Thomas med Shemar Moore som läppsynkroniserades med Thomas tidigare framträdande. Patrick Thomas spelade dr Michael Cayle i skräckfilmen Deep in the Darkness, baserad på Michael Laimos roman med samma namn.