KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Evolocumab är ett humant monoklonaltIgG2 som är riktat mot humant proproteinkonvertas subtilisin kexin 9 (PCSK9).Evolocumab binder till PCSK9 och hämmar cirkulerande PCSK9 från att binda till LDL-receptorn (LDLR) för lågdensitetslipoprotein (LDL), vilket förhindrar PCSK9-medierad LDLR-nedbrytning och gör det möjligt för LDLR att återgå till leverns cellyta. Genom att hämma bindningen av PCSK9 till LDLR ökar evolocumab antalet tillgängliga LDLR:er för att rensa bort LDL från blodet och sänker därmed LDL-C-nivåerna.

Farmakodynamik

Efter en enda subkutan administrering av 140 mg eller 420 mg evolocumab inträffade maximal undertryckning av cirkulerande obundet PCSK9 efter 4 timmar. Koncentrationerna av obundet PCSK9 återgick till baslinjen när evolocumabkoncentrationerna minskade under kvantifieringsgränsen.

Farmakokinetik

Evolocumab uppvisar en icke-linjär kinetik till följd av bindning till PCSK9. Administrering av 140 mg-dosen hos friska frivilliga resulterade i ett Cmax medelvärde (standardavvikelse ) på 18,6 (7,3) μg/mL och AUClast medelvärde (SD) på 188 (98,6) dag-μg/mL. Administrering av 420 mg-dosen hos friska frivilliga resulterade i ett Cmax medelvärde (SD) på 59,0 (17,2) μg/mL och AUClast medelvärde (SD) på 924 (346)dag-μg/mL. Efter en intravenös engångsdos på 420 mg uppskattades det genomsnittliga (SD) systemiska clearance till 12 (2) ml/timme. En ungefärlig 2- till 3-faldig ackumulering observerades i trågserumkoncentrationer (Cmin 7,21 )efter 140 mg-doser som administrerades subkutant varannan vecka eller efter420 mg-doser som administrerades subkutant månadsvis (Cmin 11,2 ), och trågkoncentrationer i serum närmade sig steady-state efter 12 veckors dosering.

Absorption

Efter en enda subkutan dos av 140 mg eller 420 mg evolocumab administrerad till friska vuxna, uppnåddes mediantoppar av serumkoncentrationer inom 3 till 4 dagar, och den uppskattade absoluta biotillgängligheten var 72 %.

Distribution

Efter en intravenös engångsdos på 420 mg uppskattades den genomsnittliga (SD)steady-state distributionsvolymen till 3,3 (0,5) L.

Metabolism och eliminering

Två elimineringsfaser observerades för REPATHA. Vid låga koncentrationer sker elimineringen huvudsakligen genom mättbar bindning till målet (PCSK9), medan elimineringen av REPATHA vid högre koncentrationer till stor del sker genom en icke-mättbar proteolytisk väg. REPATHA uppskattades ha en effektiv halveringstid på 11 till 17 dagar.

Specifika populationer

Farmakokinetiken för evolocumab påverkades inte av ålder, kön, ras eller kreatininclearance i alla godkända populationer.

Exponeringen av evolocumab minskade med ökad kroppsvikt. Dessa skillnader är inte kliniskt betydelsefulla.

Njurfunktionsnedsättning

Då monoklonala antikroppar inte är kända för att elimineras via njurvägarna, förväntas njurfunktionen inte påverka evolocumabs farmakokinetik.

I en klinisk prövning av 18 patienter med antingen normal njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥ 90mL/min/1.73 m², n = 6), gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 mL/min/1,73 m², n= 6) eller terminal njursjukdom (ESRD) som får hemodialys (n = 6),var exponeringen för evolocumab efter en enda subkutan dos på 140 mg minskad hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller ESRD som får hemodialys.Minskningen av PCSK9-nivåerna hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller ESRD som får hemodialys var likartad med dem med normal njurfunktion .

Hepatisk nedsättning

Efter en enda subkutan dos på 140 mg evolocumabin patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion observerades en 20-30 % lägre genomsnittlig Cmax och40-50 % lägre genomsnittlig AUC jämfört med friska patienter; ingen dosjustering är dock nödvändig hos dessa patienter.

Graviditet

Graviditetens effekt på evolocumabs farmakokinetik har inte studerats .

Studier av läkemedelsinteraktioner

En cirka 20 % minskning av Cmax och AUC förevolocumab observerades hos patienter som samadministrerades med en högintensivstatinregim. Denna skillnad är inte kliniskt betydelsefull och påverkar inte doseringsrekommendationerna.

Toxikologi och/eller farmakologi hos djur

Under en 3-månaders toxikologisk studie av 10 och 100 mg/kg en gång varannan vecka av evolocumab i kombination med 5 mg/kg en gång dagligenrosuvastatin hos vuxna apor, fanns det inga effekter av evolocumab på det humorala immunsvaret mot nyckelhålshimeocyanin (KLH) efter 1 till 2 månaders exponering. Den högsta testade dosen motsvarar exponeringar som är 54 respektive 21 gånger högre än de rekommenderade doserna för människa på 140 mg varannan vecka respektive 420 mg en gång i månaden, baserat på plasma-AUC. På samma sätt fanns det inga effekter av evolocumab på det humorala immunsvaret mot KLH (efter 3 till 4 månaders exponering) i en 6-månadersstudie på cynomolgusapor vid dosnivåer upp till 300 mg/kg en gång i veckan, vilket motsvarar en exponering som är 744- och 300-faldigt högre än de rekommenderade doserna för människor på 140 mg varannan vecka respektive 420 mg en gång i månaden, baserat på plasma-AUC.

Kliniska studier

Förebyggande av kardiovaskulära händelser

Studie 1 (FOURIER, NCT01764633) var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, händelsestyrd studie i 27,564 (13 784 REPATHA,13 780 placebo) vuxna patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom och medLDL-C ≥ 70 mg/dL och/eller non-HDL-C ≥ 100 mg/dL trots statinbehandling med högormalt måttlig intensitet. Patienterna tilldelades slumpmässigt 1:1 för att få antingen subkutana injektioner av REPATHA (140 mg varannan vecka eller 420 mg en gång i månaden) eller placebo. 86 % använde sig av regimen varannan vecka under hela studien. Medianuppföljningstiden var 26 månader. Totalt sett följdes 99,2 % av patienterna till studiens slut eller till dödsfall.

Medianåldern (SD) vid start var 63 (9) år, 45 % var minst 65 år gamla, 25 % var kvinnor. Försökspopulationen var till 85 % vit, 2 % svart och 10 % asiatisk. 8 % identifierades som spansktalande. När det gäller tidigare diagnoser av kardiovaskulär sjukdom hade 81 % tidigare hjärtinfarkt, 19 % tidigare icke blödande stroke och 13 % hade symtomgivande perifer artärsjukdom. Utvalda ytterligare riskfaktorer vid baslinjen omfattade högt blodtryck (80 %), diabetes mellitus (1 % typ 1, 36 % typ 2), daglig rökning (28 %), kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass I eller II (23 %) och eGFR < 60 ml/min per 1,73 m² (6 %). De flesta patienterna stod vid baslinjen på en statinbehandling med hög (69 %) eller måttlig intensitet (30 %), och 5 % tog ävenezetimib. De flesta patienter tog minst ett annat kardiovaskulärt läkemedel, inklusive trombocythämmare (93 %), betablockerare (76 %), ACE-hämmare (56 %) eller angiotensinreceptorblockerare (23 %). Vid stabil bakgrundsbehandling med lipidsänkare var medianvärdet för LDL-C vid baseline 92 mg/dL; medelvärdet (SD) var 98 (28) mg/dL.

REPATHA minskade signifikant risken för den primära sammansatta slutpunkten (tid till första förekomsten av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, sjukhusvistelse för instabil angina pectoris eller kranskärlsrevaskularisering; p < 0.0001) och den viktigaste sekundära sammansatta slutpunkten (tid till första förekomsten av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke; p < 0,0001). Kaplan-Meier-skattningar av den kumulativa incidensen av de primära och viktiga sekundära sammansatta effektmåtten över tiden visas i figur 1 och figur 2 nedan.

Resultaten av de primära och sekundära effektmåtten visas i tabell 3 nedan.

Tabell 3: Effekt av REPATHA på kardiovaskulära händelser hos patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom i FOURIER

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Incidensfrekvens (per 100 patientår)	N = 13784 n (%)	Incidensfrekvens (per 100 patientår). patientår)	Hasard Ratio (95% CI)
Primär sammansatt endpoint
Tid till första förekomsten av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke, koronar revaskularisering, sjukhusvistelse för instabil angina	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Nyckel sekundär sammansatt endpoint
Tid till första förekomsten av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Andra sekundära effektmått
Tid till kardiovaskulär död	240 (1,7)	0.8	251 (1,8)	0,8	1,05 (0,88, 1,25)
Tid till dödsfall oavsett orsaka	426 (3,1)	1.4	444 (3.2)	1.5	1.04 (0.91, 1.19)
Tid till första dödliga eller icke-dödliga hjärtinfarkt	639 (4.6)	2.1	468 (3.4)	1.6	0.73 (0.65, 0.82)
Tid till första dödliga eller icke-dödliga stroke	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Tid till första koronar revaskularisering	965 (7.0)	3.2	759 (5.5)	2.5	0.78 (0.71, 0.86)
Tid till första sjukhusvistelse för instabil anginab	239 (1,7)	0,8	236 (1,7)	0,8	0.99 (0,82, 1,18)
a Tid till dödsfall oavsett orsak ingår inte i vare sig den primära sammansatta slutpunkten eller den viktigaste sekundära sammansatta slutpunkten. b Inte en förspecificerad slutpunkt; en ad hoc-analys utfördes för att säkerställa att resultaten redovisas för varje enskild komponent i den primära slutpunkten.

Figur 1: Uppskattad kumulativ incidens av den primära sammansatta slutpunkten under 3 år i FOURIER

Figur 2: Uppskattad kumulativ incidens av viktiga sekundära sammansatta effektmått under 3 år iFOURIER

Skillnaden mellan REPATHAoch placebo i genomsnittlig procentuell förändring av LDL-C från baslinjen till vecka 12 var -63 % (95 % CI: (95 % KI: -63 %, -62 %) och från baslinjen till vecka 72 var -57 % (95 % KI: -58 %, -56 %). Vid vecka 48 var medianvärdet för LDL-C 26 mg/dL iREPATHA-gruppen, och 47 % av patienterna hade LDL-C < 25 mg/dL.

Med tanke på alla bedömningar hade 10401 (76 %) av de patienter som behandlades med REPATHA minst ett LDL-C-värde < 25 mg/dL. Även om det inte var en randomiserad jämförelse var säkerhetsprofilen likartad mellan REPATHA-behandlade patienter med LDL-C< 25 mg/dL efter baslinjen jämfört med REPATHA-behandlade patienter med högre LDL-C efter baslinjen (LDL-C ≥ 40 mg/dL).

I EBBINGHAUS (NCT02207634), en delstudie av 1974 patienter som deltog i FOURIER-studien, var REPATHA inte sämre än placebo när det gällde utvalda kognitiva funktionsområden som bedömdes med hjälp av neuropsykologiska funktionstester under en medianuppföljning på 19 månader.

Primär hyperlipidemi (inklusive heterozygot familjär hyperkolesterolemi)

Studie 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) var en multicenterstudie, dubbelblind, randomiserad kontrollerad 12-veckorsstudie där patienterna först randomiserades till en öppen specifik statinregim för en 4-veckors lipidstabiliseringsperiod följt av randomisering till subkutana injektioner av REPATHA 140 mg varannan vecka, REPATHA 420 mg en gång i månaden eller placebo i 12 veckor. Studien omfattade 1896 patienter med hyperlipidemi som fick REPATHA, placebo eller ezetimib som tilläggsbehandling till dagliga doser av statiner (atorvastatin, rosuvastatin eller simvastatin). Ezetimib inkluderades också som en aktiv kontroll endast bland dem som tilldelats bakgrundsatorvastatin. Totalt sett var medelåldern vid baslinjen 60 år (intervall: 20 till 80 år), 35 % var ≥ 65 år, 46 % kvinnor, 94 % vita, 4 % svarta och 1 % asiater. 5 % identifierades som spansktalande eller latinamerikanska. Efter 4 veckors bakgrundsbehandling med statin varierade det genomsnittliga LDL-C vid baslinjen mellan 77 och 127 mg/dL mellan de fem bakgrundsbehandlingsarmarna.

Skillnaden mellan REPATHA och placebo i genomsnittligprocentuell förändring av LDL-C från baslinjen till vecka 12 var -71 % (95 % KI: -74 %, -67 %;p < 0,0001) och -63 % (95 % KI: -68 %, -57 %; p < 0,0001) för doserna 140 mg varannan vecka respektive 420 mg en gång i månaden. Skillnaden mellan REPATHA och ezetimib i genomsnittlig procentuell förändring av LDL-C från baslinjen till vecka 12 var -45 % (95 % KI: -52 %, -39 %; p < 0,0001) och -41 % (95 % KI: -47 %, -35 %; p < 0,0001) för doserna 140 mg varannan vecka respektive 420 mg en gång i månaden. För ytterligare resultat se tabell 4 och figur 3.

Tabell 4: Effekt av REPATHA på lipidparametrar hos patienter med hyperlipidemi med bakgrundsbehandling med statiner (genomsnittlig förändring i % från baslinjen till vecka 12 i LAPLACE-2)

Behandlingsgrupp	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Totalkolesterol
REPATHA varannan vecka vs. Placebo varannan vecka (Bakgrundsstatin: atorvastatin 10 mg eller 80 mg; rosuvastatin 5 mg eller 40 mg; simvastatin 40 mg)
Placebo varannan vecka (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg varannan vecka†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Medeldifferens jämfört med placebo (95 % KI)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA en gång i månaden vs. Placebo en gång i månaden (Bakgrundsstatin: atorvastatin 10 mg eller 80 mg; rosuvastatin 5 mg eller 40 mg; simvastatin 40 mg)
Placebo en gång i månaden (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg en gång i månaden (n = 562)	-59	-50	-46	-34
Medeldifferens från placebo (95 % KI)	-63 (-68, -57)	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA varannan vecka vs. Ezetimib 10 mg dagligen (Bakgrundsstatin: atorvastatin 10 mg eller 80 mg)
Ezetimib 10 mg dagligen (n = 112)	-17	-16	-14	-12
REPATHA 140 mg varannan vecka’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Medeldifferens jämfört med ezetimib (95 % KI)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA en gång i månaden vs. Ezetimib 10 mg dagligen (Bakgrundsstatin: atorvastatin 10 mg eller 80 mg)
Ezetimib 10 mg dagligen (n = 109)	-19	-16	-11	-12
REPATHA 420 mg en gång i månaden (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Medeldeskillnad jämfört med ezetimib (95 % KI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Skattningar baserade på en modell med flera beräkningar som tar hänsyn till behandlingsföljsamhet. †140 mg varannan vecka eller 420 mg en gång i månaden ger liknande minskningar av LDL-C

Figur 3: Effekten av REPATHA på LDL-C hos patienter med hyperlipidemi när det kombineras med statiner (genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen till vecka 12 i LAPLACE-2)

Skattningar baserade på en modell med flera beräkningar som tar hänsyn till behandlingsföljsamhet Error bars indicate 95%confidence intervals

Studie 3 (DESCARTES,NCT01516879) var en multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, 52 veckors studie som inkluderade 901 patienter med hyperlipidemi som fick protokollbestämd bakgrundsbehandling av lipidsänkande behandling av en kolesterolsänkande diet antingen ensam eller i tillägg till atorvastatin (10 mg eller 80 mg dagligen) eller kombinationen av atorvastatin 80 mg dagligen med ezetimib. Efter stabilisering av bakgrundsbehandlingen tilldelades patienterna slumpmässigt tillägg av placebo eller REPATHA 420 mg som administrerades subkutant en gång i månaden. Totalt sett var medelåldern vid baslinjen 56 år (intervall: 25 till 75 år), 23 % var ≥ 65 år, 52 % kvinnor, 80 % vita, 8 % svarta och 6 % asiatiska; 6 % identifierades som spansktalande eller latinamerikansk etnicitet. Efter stabilisering på den tilldelade bakgrundsterapin varierade det genomsnittliga LDL-C vid baslinjen mellan 90 och 117 mg/dL i de fyra bakgrundsterapigrupperna.

I dessa patienter med hyperlipidemi på enprotokollbestämd bakgrundsterapi var skillnaden mellan REPATHA 420 mg en gång per månad och placebo i genomsnittlig procentuell förändring av LDL-C från baslinjen till vecka 52 -55 % (95 % KI: -60 %, -50 %; p < 0,0001) (Tabell 5 och Figur 4). För ytterligare resultat se tabell 5.

Tabell 5: Effekt av REPATHA på lipidparametrar hos patienter med hyperlipidemi* (genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen till vecka 52 iDESCARTES)

Behandlingsgrupp	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Total kolesterol
Placebo en gång per månad (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg en gång i månaden (n = 599)	-47	-39	-38	-26
Medeldifferens från placebo (95 % KI)	-55 (-60, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Skattningar baserade på en multipelberäkningsmodell som tar hänsyn till behandlingsföljsamhet *Prevention till randomisering, patienterna stabiliserades på en bakgrundsbehandling bestående av en kolesterolsänkande diet antingen ensam eller i tillägg till atorvastatin (10 mg eller 80 mg dagligen) eller kombinationen av atorvastatin 80 mg dagligen med ezetimib.

Figur 4: Effekt av REPATHA420 mg en gång i månaden på LDL-C hos patienter med hyperlipidemi i DESCARTES

Skattningar baserade på en modell med multipel imputering som tar hänsyn till behandlingsföljsamhet Felstaplar anger 95 % konfidensintervall

Studie 4 (MENDEL-2, NCT01763827)var en multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebo- och aktivt kontrollerad, 12 veckors studie som inkluderade 614 patienter med hyperlipidemi som inte tog lipidsänkande behandling vid baslinjen. Patienterna tilldelades slumpmässigt att få subkutana injektioner av REPATHA 140 mg varannan vecka, REPATHA 420 mg en gång i månaden eller placebo i 12 veckor. Blindad administrering av ezetimib ingick också som en aktiv kontroll. Totalt sett var medelåldern vid start 53 år (intervall: 20 till 80 år), 18 % var ≥ 65 år, 66 % var kvinnor, 83 % vita, 7 % svarta och 9 % asiatiska. 11 % identifierades som spansktalande eller latinoetniska. Det genomsnittliga LDL-C vid baslinjen var 143 mg/dL.

Skillnaden mellan REPATHAoch placebo i genomsnittlig procentuell förändring av LDL-C från baslinjen till vecka 12 var -55 % (95 % KI: -60 %, -50 %; p < 0,0001) och -57 % (95 % KI: -61 %, -52 %; p <0,0001) för doseringarna 140 mg varannan vecka respektive 420 mg en gång i månaden. Skillnaden mellan REPATHA och ezetimib i genomsnittlig procentuell förändring av LDL-C från baslinjen till vecka 12 var -37 % (95 % KI: -42 %, -32 %; p <0,0001) och -38 % (95 % KI: -42 %, -34 %; p <0,0001) för doserna 140 mg varannan vecka respektive 420 mg en gång i månaden. För ytterligare resultat se tabell 6.

Tabell 6: Effekt av REPATHApå lipidparametrar hos patienter med hyperlipidemi (genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen till vecka 12 i MENDEL-2)

Behandlingsgrupp	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Total kolesterol
Placebo varannan vecka (n = 76)	1	0	1	0
Ezetimib 10 mg dagligen (n = 77)	-17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg varannan vecka† (n = 153)	-54	-47	-44	-34
Medeldifferens från placebo (95 % KI)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Medeldifferens jämfört med ezetimib (95 % KI)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo en gång i månaden (n = 78)	1	2	2	0
Ezetimib 10 mg dagligen (n = 77)	-18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg en gång per månad (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Medeldifferens jämfört med placebo (95 % KI)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Medeldifferens jämfört med ezetimib (95 % KI)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26, -20)
Skattningar baserade på en modell med multipel imputering som tar hänsyn till följsamhet till behandlingen †140 mg varannan vecka eller 420 mg en gång i månaden ger likartade minskningar av LDL-C

Studie 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) var en multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, 12 veckors studie på 329 patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH) på statiner med eller utan andra lipidsänkande behandlingar. Patienterna randomiserades till subkutana injektioner av REPATHA 140 mg varannan vecka, 420 mg en gång i månaden eller placebo. HeFH diagnostiserades med hjälp av Simon Broome-kriterierna (1991). I studie 5 hade 38 % av patienterna klinisk aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom. Medelåldern vid start var 51 år (intervall: 19 till 79 år), 15 % av patienterna var ≥ 65 år, 42 % var kvinnor, 90 % var vita, 5 % var asiater och 1 % var svarta. Det genomsnittliga LDL-C vid baslinjen var 156 mg/dL och 76 % av patienterna hade högintensiv statinbehandling.

Differenserna mellan REPATHA och placebo i genomsnittligprocentuell förändring av LDL-C från baslinjen till vecka 12 var -61 % (95 % KI: -67 %, -55 %;p < 0.0001) och -60 % (95 % KI: -68 %, -52 %; p < 0,0001) för doserna 140 mg varannan vecka respektive 420 mg en gång i månaden. För ytterligareresultat se tabell 7 och figur 5.

Tabell 7: Effekt av REPATHA på lipidparametrar hos patienter med HeFH (genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen till vecka 12 i RUTHERFORD-2)

Behandlingsgrupp	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Totalkolesterol
Placebo varannan vecka (n = 54)	-1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg varannan vecka† (n = 110)	-62	-56	-49	-42
Medel skillnad från placebo (95 % KI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo en gång i månaden (n = 55)	4	4	4	2
REPATHA 420 mg en gång i månaden (n = 110)	-56	-49	-44	-37
Medeldifferens från placebo (95 % KI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, -33)
Skattningar baserade på en modell med flera beräkningar som tar hänsyn till följsamhet till behandlingen †140 mg varannan vecka eller 420 mg en gång i månaden ger liknande minskningar av LDL-C

Figur 5: Effekt av REPATHA på LDL-C hos patienter med HeFH (genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen till vecka 12 iRUTHERFORD-2)

N = antal patienter som randomiserats och doserats i den fullständiga analysuppsättningen Uppskattningar baserade på en modell med flera beräkningar som tar hänsyn till behandlingsföljsamhet Felstaplar anger 95 % konfidensintervall

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

Studie 6 (TESLA, NCT01588496)var en multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, 12 veckors studie hos 49 patienter (som inte behandlades med lipidapheres) med homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH). I denna studie fick 33 patienter subkutana injektioner av 420 mg REPATHA en gång i månaden och 16 patienter fick placebo som tillägg till andra lipidsänkande behandlingar (t.ex. statiner, ezetimib). Medelåldern vid baslinjen var 31 år, 49 % var kvinnor, 90 % vita, 4 % asiater och 6 % andra. Studien omfattade 10 ungdomar (13-17 år), varav 7 fick REPATHA. Det genomsnittliga LDL-C-värdet vid baslinjen var 349 mg/dL och alla patienter fick statiner (atorvastatin eller rosuvastatin) och 92 % fick ezetimib. Diagnosen HoFH ställdes genom genetisk bekräftelse eller en klinisk diagnos baserad på en historia av en obehandladLDL-C-koncentration > 500 mg/dL tillsammans med antingen xanthom före 10 års ålder eller tecken på HeFH hos båda föräldrarna.

Skillnaden mellan REPATHA och placebo i genomsnittligprocentuell förändring av LDL-C från baslinjen till vecka 12 var -31 % (95 % KI: -44 %, -18 %;p < 0,0001). För ytterligare resultat se tabell 8.

Patienter som är kända för att ha två LDL-receptornegativa alleler(liten eller ingen kvarvarande funktion) svarade inte på REPATHA.

Tabell 8: Effekt av REPATHA på lipidparametrar hos patienter med HoFH (genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen till vecka 12 i TESLA)

Behandlingsgrupp	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Total kolesterol
Placebo en gång per månad (n = 16)	9	8	4	8
REPATHA 420 mg en gång i månaden (n = 33)	-22	-20	-17	-17
Medeldifferens från placebo (95 % KI)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Skattningar baserade på en modell med flera beräkningar som tar hänsyn till följsamhet till behandlingen