Amitriptylin, det andra antidepressiva läkemedlet efter imipramin, är indicerat för många psykiatriska tillstånd och för vissa organiska störningar. Läkemedlet verkar genom att öka tillgängligheten av monoaminer i det centrala nervsystemets postsynaptiska klyftor. Amitriptylin har länge misstänkts för missbrukspotential baserat på ett fåtal fallrapporter, och rapporterna lägger till bevis till förmån för hypotesen. Denna fallrapport för in sådant material på bevisararenan och diskuterar de sannolika mekanismer genom vilka patienterna börjar missbruka och blir beroende av läkemedlet. Artikeln argumenterar också för frågor i samband med läkemedelsdispensering som kan öka risken för missbruk av läkemedlet, särskilt i länder där strikt lagstiftning för tillgänglighet till förskrivna läkemedel inte är praxis. 1. InledningAmitriptylin är ett tricykliskt antidepressivt läkemedel och används för att behandla depression, ångeststörningar, posttraumatiskt stressyndrom (PTSD), sömnlöshet, somatoforma störningar, premenstruell dysforisk störning, nattlig enuresis, migrän och neuropatisk smärta . Det blockerar återupptaget av noradrenalin och serotonin och ökar därmed tillgängligheten av dessa neurotransmittorer i det centrala nervsystemet (CNS) . Den maximala dosen per dag av amitriptylin är 300 mg, och detta ges i delade doser för att förhindra/minimera biverkningar . Läkemedlet har antagonistisk verkan på histamin-1-, alfa-1-adrenerga och muskarin-kolinergiska receptorer. Dessa antiadrenerga och antimuskariniska egenskaper ger upphov till läkemedlets besvärliga biverkningar (hypotoni, takykardi, dimsyn, urinretention, förstoppning, muntorrhet, sexuell dysfunktion) . Amitriptylin blockerar också spänningskänsliga natriumkanaler i hjärtat och hjärnan. Vid överdosering leder denna verkan till arytmi, kramper, koma och död .Biverkningarna, toxiciteten och dödligheten vid överdosering, risken för övergång till maniskt tillstånd hos predisponerade individer och uppfinningen av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), en annan klass av antidepressiva medel med en bättre säkerhetsprofil, gjorde amitriptylin till ett mindre föredraget läkemedel . Läkemedlet har dock fortfarande sin roll som andrahandsbehandling vid depression och icke-psykiatriska tillstånd . Amitriptylin sänker också kramptröskeln och i högre doser eller vid förgiftning orsakar amitriptylin kramper . Även om det allmänt anses att läkemedlet inte har missbrukande eller beroendeframkallande egenskaper finns det några få fallrapporter som tyder på att amitriptylin kan utöva sådana effekter hos mottagliga individer, dvs. patienter med en historia av missbruk av en annan psykoaktiv substans .2 . FallbeskrivningEn 39-årig gift far till två barn som är videograf till yrket och som behandlas för diabetes mellitus typ II (DM), togs in på ett divisionssjukhus (Chankanai, Jaffna) i norra Sri Lanka, eftersom han befanns vara medvetslös och led av krampanfall. Patienten överfördes sedan till Teaching Hospital Jaffna, eftersom hans krampanfall inte kunde kontrolleras med den behandling som gavs på divisionssjukhuset. Patienten togs omedelbart in på intensivvårdsavdelningen, diagnosen status epilepticus ställdes och han sövdes för att kontrollera sina anfall. Under de följande sju timmarna fick patienten 12 anfall. Hans elektroencefalogram (EEG) och datortomografi (CT) utan kontrast av hjärnan, cerebrospinalvätska, leverenzymer, serumelektrolyter, slumpmässigt blodsocker och andra rutinbiokemiska ämnen låg väl inom normala gränser. Hans elektrokardiogram (EKG) visade sinustakykardi. Yttrande från ett neurologiteam inhämtades, och det förordades mot diagnosen epilepsi. Patientens hustru gav en anamnes som ytterligare belyste den kliniska bilden: Enligt denna använde patienten regelbundet alkohol under många år. En dag konsulterade han en kirurg i den privata sektorn eftersom han utvecklade en enda episod av hematemesis. Kirurgen pekade på orsaken till problemet och rådde honom att försöka hålla sig helt borta från alkohol. Kirurgen ordinerade också en låg dos alprazolam (0,5 mg nocte) för att stödja hans sömn utan alkohol. Efter ungefär ett år presenterades patienten återigen för kirurgen av sin familj med ett annat klagomål – ”okontrollerad användning av alprazolam”. Då hänvisade kirurgen patienten till en psykiater. Psykiatern rådde patienten att sluta med alprazolam och började behandla honom med 25 mg amitriptylin, som skulle tas på natten för att stödja hans sömnproblem. Vid det följande besöket klagade patienten över dålig sömn, och dosen amitriptylin ökades gradvis till 75 mg nocte. Patienten mådde bättre med den dosen och slutade besöka psykiatern. sedan dess har patienten börjat med ett slags självmedicinering. Han ökade gradvis dosen av amitriptylin till 250-300 mg nattetid eftersom han behövde fler tabletter för att få en god sömnkvalitet och använde 100-250 mg dagtid för att förhindra dysfori och rastlöshet, som han upplevde i frånvaro av amitriptylin. Han kunde inte kontrollera att han tog amitriptylin i för höga doser trots dess vanliga biverkningar, bland annat förstoppning. Dessutom tog han då och då amitriptylin i stora mängder när han ville uppleva en ”kick” i sitt humör. Under sådana omständigheter nådde antalet tabletter till och med upp till 25-30 per tillfälle (625-750 mg). Dessa binges var förknippade med ett eller två krampanfall, för vilka han eller hans familj inte sökte läkarvård. Under det senaste året utvecklade patienten en progressiv försämring av sin funktionsförmåga och han blev beroende av amitriptylin. På inskrivningsdagen intog patienten cirka 30 tabletter vid 15-tiden. Snart utvecklade patienten medvetandeförlust och kramper. efter två dagar drogs anestesin tillbaka och patienten observerades för att se om krampanfall kunde återkomma under de närmaste timmarna. Inga fler anfall observerades, men han befanns kontinuerligt vara förvirrad. Patienten överfördes sedan till en medicinsk institution för slutenvård. På den medicinska avdelningen blev patienten snart agiterad, övertalig, euforisk, ohämmad och sov dåligt. Diagnosen delirisk mani eller hyperaktivt delirium till följd av den sena effekten av amitriptylinintoxikation ställdes, och därefter började han få effektiva doser av haloperidol och quetiapin. Hans symtom svarade väl på haloperidol 6 mg tds och quetiapin 100 mg nocte. Efter tillfrisknandet bedömdes patienten för möjligheten av underliggande depression, ångesttillstånd, självmordsbeteende och eventuella andra psykiatriska sjukligheter, och alla var negativa. Han uppfyllde dock beroendekriterierna för amitriptylin. På begäran tog familjen med sig läkemedelsförpackningen för inspektion, och det visade sig att den innehöll cirka 500 tabletter med 25 mg amitriptylin i styrka 25 mg.Han skrevs ut från sjukhuset efter två veckor med quetiapin 200 mg nocte, skrevs in i ett abstinensprogram för amitriptylinberoende, fick lära sig sömnhygieniska åtgärder och interpersonell social rytmterapi i syfte att underlätta hans rutinartade sömn och andra dagliga aktiviteter, fick stöd för att återgå till sitt yrke och utöva regelbunden fysisk träning, och placerades i en aktiv uppföljning för att övervaka och förebygga återfall.3DiskussionPatienter som behandlas med amitriptylin på lång sikt kan uppvisa ett utsättningssyndrom när de slutar med läkemedlet. Detta visar sig vanligen som influensaliknande symtom (frossa, myalgi, huvudvärk, illamående, överdriven svettning), sömnlöshet, överdrivet drömmande och ibland rörelsestörningar, mani och hjärtarytmi .Denna patients symtom passade dock inte in i detta symtomkluster. Därför är det minst sannolikt att det rör sig om ett utsättningssyndrom.Diagnosen amitriptylinberoende ställdes eftersom patienten uppvisade beroendeegenskaper av läkemedlet (tolerans, abstinenssymtom, sug, fortsättning och försummelse av plikt), och de var närvarande under en period på mer än ett år .Beroendeegenskaper kategoriseras i stort sett i två klasser: psykologiska och fysiologiska .Även om patienten uppvisade båda dessa typer av symtom, vägde de psykologiska symtomen tyngre än de fysiologiska .Detta fall belyser den långvariga frågan från forskarna om huruvida amitriptylin har en missbruks- och beroendepotential. Amitriptylins missbrukande och beroendeframkallande egenskaper kan bero på dess euforiska och lugnande effekter, som liknar alkohol , och dess (psyko)stimulerande effekt, vilket framgår av den här patientens behov av att få ”highs” som ”tillfredsställdes” med binginging (överdosering) av läkemedlet . Richelson hävdar att antikolinerga och antihistaminiska effekter av tertiära tricykliska läkemedel kan ligga till grund för deras missbruksbenägenhet. Därför kan man hävda att de antihistaminiska och antikolinerga egenskaperna hos amitriptylin verkar synergistiskt, vilket resulterar i dess missbruksbenägenhet. Det finns dock fallstudier som visar att läkemedels antihistaminiska och antikolinerga egenskaper kan leda till stimulerande, euforiska och/eller psykedeliska effekter som kan leda till att användarna missbrukar dessa läkemedel. Dessa artiklar tyder på att de stimulerande och euforiska egenskaperna hos amitriptylin kan ligga till grund för den troliga mekanism genom vilken läkemedlet orsakar missbruk och beroende.Det andra viktiga problem som fallet belyser är att personer med missbruksproblem kan ha en högre risk för amitriptylinberoende. Psykiatriker och andra läkare som använder amitriptylin i sin praktik bör vara försiktiga och hålla ett vaksamt öga på denna långsiktiga risk med läkemedlet. Dessutom avslöjar detta fall ett bristfälligt område när det gäller läkemedelsförskrivning och fri tillgång till läkemedel, vilket är mycket vanligt i Sri Lanka och kanske även i andra länder, där det inte finns någon strikt lagstiftning som reglerar inköp av receptbelagda läkemedel. Patienten köpte läkemedlet med ett gammalt recept som skrevs ut för ungefär ett och ett halvt år sedan av hans psykiater. Fallet stöder argumentet att det bör finnas ett strikt protokoll som ska följas när man får tillgång till receptbelagda mediciner.4Slutsatser(1)Amitriptylin har potential att orsaka beroendesyndrom hos sårbara individer(2)Ett tydligt protokoll bör införas vid utlämning av läkemedel från apotek till patienterInteressentkonflikter Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter eller får någon finansiering från något läkemedelsföretag.Tack Författarna tackar Dr. Kumanan Thirunavukkarasu (professor i internmedicin, medicinska fakulteten, University of Jaffna, Sri Lanka) för hans stöd och hans värdefulla bidrag samt för att han har redigerat manuskriptet.